直接抗病毒药物治疗肾移植术后丙型病毒性肝炎6例疗效与安全性临床观察

大光

　　既往研究表明，合并丙型肝炎病毒（HCV）感染的肾移植术后患者，其移植肾、人的远期存活率较非感染者显著下降。由于传统以干扰素为基础的抗HCV治疗方案可增加排斥反应及移植肾失功的风险，因此合并HCV感染的肾移植术后患者的抗病毒治疗一直是临床上的难题。近年来，针对HCV病毒的直接抗病毒药物（DAA）的问世，为这类患者的治疗带来了新的希望。

　　中南大学湘雅三医院器官移植科观察6例肾移植术后患者应用DAA抗HCV的治疗过程，研究结果发表于《器官移植》 2017年1月第8卷第1期，现摘录如下，以供学习交流。

　　一、患者资料　

　　2014年至2015年中南大学湘雅三医院共收治6例合并HCV的肾移植患者，其HCV的诊断按照中华人民共和国卫生和计划生育委员会2008年颁布的《丙型病毒性肝炎诊断标准》（WS213-2008）判定。所有拟接受DAA治疗的患者需满足以下条件：（1）肾移植术后时间不少于6个月；（2）抗病毒治疗前近3个月血清肌酐水平保持在200μmol/L以下，且尿量、体质量稳定；（3）排除合并乙型肝炎病毒(HBV)、结核分枝杆菌等其他类型病原体的活动性感染状态；（4）治疗依从性良好；（5）抗病毒治疗前6个月内无重大精神刺激及创伤史；（6）无服用DAA的禁忌，如合并妊娠、服用胺碘酮类药物等。

　　纳入研究观察的6例患者，男5例、女1例，年龄26～54岁（中位年龄48岁）。患者均为初次肾移植，肾移植术后时间为8～43个月（中位时间19个月），治疗前HCV RNA水平在4.03×10^3～8.18×10^7 IU/ml（正常值<25 IU/ml），免疫抑制剂方案为他克莫司（FK506）+吗替麦考酚酯（MMF）+泼尼松（Pred）三联（4例），或环孢素（CsA）+MMF+Pred三联（2例）。

　　二、DAA抗病毒治疗方案　

　　所有患者采用口服DAA（无干扰素）治疗方案，药物为患者自行通过海外途径购得，治疗前均与医院签署风险告知书及知情同意书。其中4例患者为单药索非布韦（sofosbuvir）400mg/d，1例患者为复合制剂索非布韦400mg/d＋雷迪帕韦（ledipavir）90mg/d，1例患者为复合制剂索非布韦400mg/d＋达卡他韦（daclatasvir）60mg/d。所有患者疗程均为12周。

　　三、随访及观察指标　

　　所有患者接受DAA治疗期间，每周复查1次血常规、肝功能、肾功能、免疫抑制剂血药浓度，每4周检测1次血清HCV RNA定量。治疗有效性观察指标为患者血清HCV RNA定量水平，安全性观察指标为患者抗病毒治疗期间的全血细胞计数、血清转氨酶、肌酐及免疫抑制剂血药浓度水平，同时记录可能出现的各类不良事件如感染、排斥反应等的发生情况。

　　四、治疗效果评价　

　　应用DAA抗HCV病毒治疗的效果评价参考中华医学会肝病学分会2015年颁布的《丙型肝炎防治指南（2015更新版）》，部分指标及其定义如下：

　　·快速病毒学应答（RVR）：治疗第4周HCV RNA低于正常检测值下限（LLD）
　　·完全早期病毒学应答（cEVR）：治疗第12周HCV RNA低于LLD
　　·部分早期病毒学应答（pEVR）：在第12周HCV RNA较治疗前下降>2Log，但高于LLD
　　·延迟病毒病毒学应答（DVR）：在pEVR的基础上，至第24周HCV RNA低于LLD
　　·部分应答（PR）：在pEVR的基础上，至第24周HCV RNA仍高于LLD
　　·无应答（NR）：治疗第12周HCV RNA较当疗前下降<2Log
　　·突破（breakthrough）：在实现病毒学应答后，治疗过程中出现HCV RNA反弹
　　·复发（relapse）：在实现病毒学应答后，治疗结束24周内HCV RNA可测
　　·持续病毒学应答（SVR）：治疗结束后12及24周内HCV RNA均低于LLD，分别记为SVR12及SVR24

　　五、治疗过程及效果　

　　所有患者均完成12周的口服DAA疗程。6例患者中5例获得RVR及cEVR，1例为pEVR。5例获得cEVR的患者继续随访至治疗结束24周，均获得SVR12及SVR24。1例pEVR患者在继续随访至第24周，排除DVR后确定为PR，进一步检测HCV基因型显示为5型，继续以索非布韦＋达卡他韦方案治疗12周后同样获得SVR12及SVR24。所有患者治疗过程中未出现病毒学突破及HCV复发。

　　六、DAA对肾移植患者移植肾功能及免疫抑制剂血药浓度影响　

　　DAA药物治疗期间6例患者的移植肾功能未见明显变化，均在200μmol/L之内，主要免疫抑制剂血药浓度在正常范围值内波动，未出现明显的升高或降低的情形。

　　七、抗病毒治疗期间的不良反应　

　　6例患者治疗期间主要观察到的不良反应为1例一过性的全身斑丘疹及1例眩晕，分别发生在治疗开始的第1周及第4周，均未予特殊处理即自行好转，未影响DAA用药。治疗期间所有患者的全血细胞计数，转氨酶、胆红素等肝功能各项指标均在正常值范围内波动，均无需进行特殊医疗干预。

　　八、讨论　

　　既往文献报道，HCV是影响肾移植术后人、肾远期存活率的独立危险因素。活动性HCV不仅是移植术后肝衰竭的直接病因，而且可以诱导排斥反应、肾移植术后糖尿病以及丙型肝炎相关性肾炎的发生。因此，肾移植术后患者抗HCV治疗具有重要意义。然而，传统干扰素联合利巴韦林的抗病毒方案在治疗过程中有较高的诱发排斥反应及移植肾丢失的风险，故改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南并不推荐其应用于肾移植术后HCV患者的抗病毒治疗。2011年，DAA类药物的问世使得HCV的治疗进入了一个新时代，由于其具备疗效确切、复发率低、不良反应小等优点，为肾移植术后合并HCV患者的治疗带来了新的希望。

　　DAA类药物的主要药理作用机制是抑制HCV复制周期的非结构蛋白的特定靶点，主要包括NS3／4A丝氨酸蛋白酶、NS5A复制复合体蛋白、NS5B-RNA依赖性聚合酶等，进而抑制HCV复制。欧美已上市的成熟品种主要代表药物为索非布韦（NS5B抑制剂）、雷迪帕韦（NS5A抑制剂）、达卡他韦（NS5A抑制剂）等，其中NS5A抑制剂对各基因型HCV均有显著的抑制作用，但由于单用时病毒耐药率较高，故目前多倾向于与其它类型DAA类药物组成复合制剂，可以兼具“全覆盖”和“低耐药”的优势。

　　国外已有部分肾移植中心报道了肾移植术后合并HCV的患者应用DAA类药物的临床经验，绝大部分研究结论认为移植术后肾功能稳定的患者可以安全使用DAA类药物，但对于肾小球滤过率（GFR）低于30 ml/(min·1.73m^2)的患者，使用DAA的安全性尚未明确。为尽可能减少治疗期间可能出现的药物不良反应及未知的药物间相互作用给患者带来的不良影响，推荐抗病毒治疗期间每4周复查全血细胞计数、肝肾功能等检查作为临床安全监测措施。

　　尽管目前国内尚未批准DAA类药物上市销售，但仍有少数患者通过海外就医途径获得了DAA类药物并进行了治疗。

　　本研究观察的6例肾移植术后合并HCV患者应用DAA抗病毒治疗过程显示，DAA类药物抗HCV病毒的治疗效果显著且安全性良好。所有患者均获得了SVR24，且5例患者在治疗过程中获得RVR及cEVR，1例PR患者尽管治疗结束时HCV RNA定量仍高于正常，但与治疗前相比病毒载量亦有明显下降。整个治疗过程中，6例患者全血细胞计数、血清转氨酶、肌酐及免疫抑制剂血药浓度水平均未见明显波动，与国际报道的正常人群应用DAA类药物经验一致。本组观察到的不良反应仅为一过性皮疹及轻度眩晕，且均未予特殊处理即自行好转，未对患者日常生活造成影响。

　　本组6例患者应用DAA治疗前均未检测HCV基因型，主要原因是目前国内HCV基因型检测价格昂贵且费时，且中国人群HCV基因型绝大多数为1b型及2a型，为索非布韦治疗谱所覆盖。治疗结果显示1例基因5型的患者接受索非布韦单药治疗后仅获得PR，后改用索非布韦+达卡他韦方案才获得SVR，增加了患者的治疗成本。故建议在DAA治疗前先检测患者的HCV基因型，有助于选择针对性的DAA治疗方案。

　　尽管本组6例患者的初步临床观察结果表明DAA类药物应用于肾移植术后HCV的抗病毒治疗安全有效，但本研究存在纳入病例少、观察时限较短等不足，加之目前国内DAA类药物来源渠道复杂，且国外研究对于DAA类药物在重度肾功能不全及免疫力低下患者的临床资料较少，故我们仍建议临床对于肾移植术后合并HCV的患者，推荐应用DAA抗病毒治疗应谨慎，仅当移植肾功能长期稳定在200μmol/L以下，且DAA类药物来源可靠时，可在严密观察下进行抗病毒治疗，治疗结束后仍应定期复查HCV RNA定量，排除HCV复发。

本文摘自于《直接抗病毒药物治疗肾移植术后丙型病毒性肝炎疗效与安全性的初步临床观察》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。　
原文作者：牛英  明英姿  佘兴国 刘洪
作者单位：中南大学湘雅三医院器官移植科　
原文来源：《器官移植》 2017年1月 第8卷第1期