肾移植术后幽门螺杆菌精准治疗1例

大光

原题：
幽门螺杆菌精准治疗案例1 ——胃癌家族史、肾移植后
作者：北京大学第一医院消化科 成虹  
来源：【原创】成大夫谈消化  2018-9-10

胃癌家族史，发现幽门螺杆菌感染


　　几个月一位患者因发现幽门螺杆菌感染前来医院就诊。患者男性，39岁，因父亲近期发现胃癌而体检进行了呼气试验的检查，发现幽门螺杆菌感染。具有胃癌家族史，是幽门螺杆菌感染根除治疗的指征之一。

年轻感染者，简单易治的病例？　


　　患者年龄不到40岁，也没有明显的胃肠道症状，这原本应当是一个比较简单的病例，做一下胃镜检查排除一下肿瘤，再制定一个常规方案进行根除治疗就可以了。但经过仔细询问病史，我发现这个病例并不简单。


　　患者12年前因肾功能衰竭而接受了肾移植治疗，患者还有高血压，目前患者每天需要服用8种药物，有降压药、抗排异药、激素、免疫抑制剂等。患者在肾移植后，还曾经出现慢性腹泻，经检查后考虑与肾移植后排异和免疫抑制剂相关可能。这些因素是幽门螺杆菌感染治疗的抗衡因素，当存在这些抗衡因素时，如果没有必须治疗的指征，通常不建议进行幽门螺杆菌的根除治疗。

存在幽门螺杆菌根除治疗的抗衡因素，怎么办？　


　　治疗幽门螺杆菌感染，需要联合包含抗生素在内的多种药物进行治疗，这些药物都需要经过人体的肝脏和肾脏进行代谢，而抗生素是引起人体肝肾损害的常见药物。患者的移植肾非常宝贵，万一在应用抗生素的治疗中诱发了肾损害，后果不堪设想，因此如果没有必须治疗的指征，对这些患者不建议进行幽门螺杆菌的根除治疗。


　　但考虑到患者还年轻，有胃癌家族史，虽然患者目前没有明显的不适症状，但并不能判断他将来不会发生胃癌。为了进一步判断患者胃癌发生的风险情况，我建议患者先做一下胃镜检查了解一下胃内的情况，同时通过采取胃黏膜组织进行幽门螺杆菌的全基因组测序和耐药基因检测，以了解患者感染的幽门螺杆菌的致病性和细菌对抗生素的耐药情况。

胃镜检查 —— 胃溃疡　


　　患者顺利的接受了胃镜，胃镜检查时发现患者胃窦部位有一处隆起凹陷性病变伴有溃疡，胃角部位还有一个小溃疡，我心里咯噔一下，希望病理检查不要有太大的问题，几天后，患者的胃镜病理结果出来，溃疡是良性的，病理检查提示患者的胃黏膜存在重度慢性炎和活动性炎症。溃疡病是幽门螺杆菌根除治疗的强烈推荐指征，患者还有胃癌家族史，他的幽门螺杆菌是一定要治疗的了，怎么治疗？用什么方案，能够即安全又有效呢？

基因检测—— 高毒力菌株、耐药菌株　


　　幽门螺杆菌全基因组检测显示：患者感染的幽门螺杆菌属于高毒力高致病性菌株，其分型为CagA+东方型/VacA+s1m1，毒性相关基因A（CagA）、空泡细胞毒素A（VacA）均阳性。膜外炎症蛋白、黏附相关脂蛋白AB、IV型分泌系统等各致病基因功能均正常，属于强毒性菌株。患者父亲发生胃癌，考虑与其感染高毒力幽门螺杆菌有关。


　　幽门螺杆菌耐药基因检测显示：患者感染的幽门螺杆菌对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星均耐药，只对阿莫西林、呋喃唑酮、四环素敏感。


　　患者质子泵抑制剂基因多态性检测：快代谢型。

制定个体化治疗方案 —— 成功根除幽门螺杆菌　


　　患者感染的幽门螺杆菌只对阿莫西林、呋喃唑酮和四环素敏感；呋喃唑酮主要在肾脏代谢，患者肾移植术后，不宜应用；四环素可能会引起肝损害，患者同时服用的多种药物，会增加四环素导致肝损害的风险。幸好患者对阿莫西林不过敏，但如果这次治疗失败，患者很难再有合适的方案可以治疗了，我在心里默默地叮嘱自己，在给患者制定方案时一定要做到深思熟虑。


　　经过与患者的肾移植医生充分协商后，我为患者制定了质子泵抑制剂联合阿莫西林的二联疗法治疗，结合患者的基础疾病和药物代谢型基因检测结果，设计了个体化的给药剂量，由于患者平时容易发生腹泻，在抗生素治疗前后应用了益生菌调节肠道菌群，在治疗过程中密切监测患者的肝肾功能情况，患者顺利地完成了全部疗程，在治疗期间患者没有出现任何不良反应。


　　这周，患者在停用抗生素2月余后复查了呼气检查，检查结果提示阴性，看到这个结果，我心里悬着的一块石头终于落地了，患者的幽门螺杆菌成功被根除，是我这一周来最开心的一件事情。


　　有了基因检测的帮助，使我能够对患者的治疗更加精准和有效，同时还可以避免不必要的抗生素的使用，最大程度减少患者在治疗中不良反应的发生风险，这也是基因组时代为人类健康带来的巨大贡献。

【链接】　
幽门螺杆菌感染的经验性治疗与精准治疗
作者：北京大学第一医院消化科 成虹  
来源：【原创】成大夫谈消化  2018-8-13

　　幽门螺杆菌感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等多种疾病密切相关，京都慢性胃炎共识建议：尽管只有15-20%左右的感染者可能出现相关的临床症状，但对于无症状的感染者其接受根除治疗的主要目的是预防幽门螺杆菌感染严重并发症的发生，如胃癌，尤其对于胃癌高发区的感染者。中国幽门螺杆菌人群感染率高，治疗不规范问题比较普遍，细菌对抗生素耐药问题也日益严重，因此，结合我国的国情，目前根除幽门螺杆菌治疗还需要遵循一定的指征。

　　目前根除幽门螺杆菌治疗主要通过含有抗生素等多种药物的联合疗法，多种药物联合应用，必然会增加药物不良反应的发生风险，因此在准备开始给患者应用抗生素治疗时，应注意参考以下基本原则：

◇幽门螺杆菌感染的诊断准确
◇了解经验性治疗与基于药物敏感试验治疗的区别
◇了解药物的作用特点（如药代动力学、抗生素作用靶点）
◇考虑宿主自身因素对抗生素作用的影响
◇考虑抗生素对宿主的不良反应
◇知道何时需转诊患者至专科医生

　　根除幽门螺杆菌治疗可以分为经验性治疗和基于药物敏感性检测的治疗。由于幽门螺杆菌药物敏感试验费时、费力，在基层医疗机构难以开展，因此根据当地幽门螺杆菌对抗生素耐药率情况及临床试验结果进行的经验性治疗是目前临床医生普遍采用的治疗方法。国内外一系列共识和指南中推荐的各种治疗方案也都是基于各国家和地区的经验性治疗方案。

　　细菌对方案中所选择抗生素耐药，是导致经验性治疗失败的重要原因，由于抗生素的选择缺陷还有可能诱发细菌的进一步耐药。随着经验性方案的推广，使用人群不断累积增多，细菌对抗生素耐药问题日益严重，使得近年来很多经验性方案的根除率日益降低。

　　对于治疗失败患者，尤其2次以上治疗失败的患者，国内外很多共识都推荐在再次治疗前进行细菌耐药性检测，如通过细菌培养的方法检测细菌对抗生素的敏感性，或通过基因检测的方法检测细菌的耐药基因突变情况，根据细菌耐药性检测结果选择敏感抗生素进行根除治疗，以提高再次治疗的成功率。

　　由于幽门螺杆菌耐药机制的复杂性，传统药敏实验是幽门螺杆菌耐药性检测的最佳选择。然而，由于幽门螺杆菌苛刻的培养条件、较长的培养时间和75～90％阳性率，使得幽门螺杆菌药敏实验在临床上可操作性很低，导致临床上幽门螺杆菌的根除治疗几乎均依据经验用药，使得幽门螺杆菌的耐药率不断升高。近年来,随着对幽门螺杆菌耐药分子机制研究进展，细菌耐药基因突变在幽门螺杆菌耐药性中的重要性正越来越受到重视。通过对幽门螺杆菌耐药基因突变进行检测指导的根除治疗，已逐渐开始在临床应用。

　　对于幽门螺杆菌感染的根除治疗，最理想的治疗方案应当是结合菌株、宿主（感染者）、药物等特性而制定的个体化治疗方案。除了细菌对抗生素的耐药性，还有多种因素可影响幽门螺杆菌根除治疗的疗效，如患者对质子泵抑制剂代谢的基因型差异、菌株的毒力因子、患者自身存在的基础疾病、患者既往抗生素应用情况、患者服药依从性情况等。

　　如果能够在感染者接受治疗前获得细菌对抗生素的耐药及敏感信息、患者的相关基因型信息及其相关病史和用药情况等信息，有针对性的选择和制定个体化的治疗方案，使患者可以接受精准的治疗方案进行治疗，不但可以提高治疗的成功率，还可以避免不必要的抗生素的应用、降低药物不良反应的发生风险。

　　随着基因组时代的到来，目前对于幽门螺杆菌菌株的全基因组测序已经成为现实，通过基因检测可以了解菌株的致病性及其对抗生素耐药性信息、宿主的药物代谢及癌症易感性等基因表达情况，从而使患者可以获得更加精准的诊断和治疗。