维生素D及受体在肾移植术后并发症中的作用

大光

维生素D是一种维持人体正常生理功能的微量营养素及激素，其通过多种效应激活维生素D受体（VDR）发挥全身及局部作用。维生素D活性形式、VDR基因多态性与肾移植术后各项并发症的发生密切相关，除了参与调控肾移植受者钙磷代谢及心血管疾病外，维生素D及受体还参与调控肾移植受者术后骨异常、肌肉减少症、糖尿病、排斥反应及感染的发生，在肾移植领域发挥着不可替代的作用。本文就维生素D及受体在肾移植术后相关并发症中的作用进行综述，探讨维生素D及其类似物作为肾移植术后辅助用药、VDR作为治疗靶点在肾移植受者并发症预防及治疗中的作用。

维生素D及受体在肾移植术后并发症中的作用
作者：田应会、唐铭 综述；刘玲 审校
作者单位：重庆医科大学附属第二医院泌尿肾病中心
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》2024年8月第33卷第4期

　　肾移植作为终末期肾病的最佳治疗方法，不仅延长患者生存期，还能提高患者的生活质量。随着医疗进步和治疗方案完善，肾移植受者预后较前明显改善，但移植后各项并发症的预防及治疗仍面临巨大挑战。近年来，有研究发现维生素D可通过多个途径保护肾脏，延缓慢性肾脏病进展，且已有相关研究证明其在预防及治疗肾移植术后并发症方面拥有巨大潜能，本文就维生素D在肾移植术后骨异常、肌肉减少症、糖尿病、排斥反应及感染方面的研究进展做一简述。

　　一、维生素D及维生素D受体（VDR）
　　（一）维生素D
　　维生素D属于脂溶性维生素，人体从食物中获取的维生素D2和皮肤在紫外线照射下生成的维生素D3均无活性，需经过两次羟基化才能转化成有功能的活性维生素D。活性维生素D经基因组及非基因组作用发挥功能，基因组作用依赖于活性维生素D激活靶组织或靶器官细胞核内VDR，通过影响相关基因的表达发挥作用；而非基因组作用则主要与细胞膜上的VDR结合，通过调控细胞内多条信号通路发挥作用。
　　（二）维生素D受体（VDR）
　　VDR存在于大多数人体组织及器官中，可与各个组织和细胞中的基因组位点结合进而调节靶基因表达。其中，VDR基因多态性可通过影响其活性参与调控肾移植术后各种并发症的发生。人体VDR基因具有众多单核苷酸多态性，其中研究较多的主要包括Apal（rs7975232）、BsmI（rs1544410）、Taql（rs731236）和Fokl（rs10735810），以上基因多态性可从转录水平影响VDR活性并诱导临床不良后果的发生。因此，VDR有望成为预防及治疗肾移植术后并发症的靶点之一。

　　二、维生素D及VDR与肾移植术后并发症
　　（一）骨异常
　　骨异常是肾移植术后常见的并发症之一，与移植受者生存期及生活质量下降密切相关。移植后骨病的发病机制多样且复杂，其中涉及维生素D缺乏及VDR基因多态性等机制。维生素D缺乏和VDR基因多态性可导致骨质流失。有研究发现某些VDR基因多态性与肾移植后骨病发生相关，其中BsmI CT/TT基因型可增加股骨头缺血性坏死（AVN）风险，而BsmI bb基因型对肾移植后骨质流失则具有保护作用。与健康个体相比，部分受者肾移植成功后仍持续存在维生素D水平低下及VDR基因多态性，这无疑是移植后骨病发生的高危因素。因此，在移植前后需筛查维生素D水平、VDR基因多态性并对此进行适当的预防及干预，以期减少移植后骨病的发生。
　　（二）肌肉减少症
　　肌肉组织上维生素D相关基因的表达可促进肌肉细胞增殖和分化，进而提高肌肉质量，改善肌肉功能。研究发现，VDR基因敲除小鼠肌肉质量和肌肉力量均有所下降，另外，维生素D缺乏或不足大鼠可通过抑制哺乳动物雷帕霉素蛋白C1（mTORC1）信号通路使骨骼肌蛋白合成减少，促进肌肉萎缩。而充足的维生素D可通过抑制某些细胞信号传导减轻骨骼肌肉萎缩；此外，补充活性维生素D可改善维生素D缺乏或不足患者骨骼肌线粒体功能，最终避免骨骼肌质量及功能恶化。肌肉减少症在肾移植受者中患病率高，可导致移植物损失、死亡率增加和各种术后并发症，维生素D缺乏或不足作为肾移植受者肌肉质量下降的危险因素，与肌肉减少症发生风险增加密切相关。因此，充足的维生素D水平对肌肉减少症尤为重要，需要前瞻性研究来探讨肾移植受者补充维生素D或VDR激动剂预防甚至治疗肌肉减少症的最佳方案。
　　（三）肾移植术后糖尿病（PTDM）
　　作为胰岛细胞功能和相关信号传导通路的潜在调节剂，维生素D通过基因组或非基因组作用参与PTDM的调控。基因组作用通过与VDR结合，诱导胰岛素受体的表达和激活过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPAR-δ）来增加胰岛素敏感性；非基因组作用主要通过调节细胞内钙水平和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的活性来刺激胰岛素分泌及促进葡萄糖代谢。既往一项研究表明，血清25(OH)D是PTDM的独立预测因子；近来一项大型多中心队列研究也表明维生素D不足或缺乏会增加PTDM的风险。此外，VDR基因多态性也参与PTDM的发生，其中TapI和FokT等位基因的多态性是PTDM危险因素之一，且VDR TaqI t基因型患者的PTDM发生率明显高于TT基因型。因此，维生素D缺乏或不足会促进PTDM发生，在移植前后筛查维生素D缺乏或VDR基因多态性患者以进行适当的干预是至关重要的。
　　（四）排斥反应
　　VDR在树突状细胞、单核／巨噬细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞上表达，维生素D通过多种途径和效应成分靶向免疫细胞来调节免疫反应，并诱导免疫状态向耐受性更强的状态转变。维生素D对免疫系统的调节有助于减少排斥反应的发生，有望成为肾移植术后排斥反应预防及治疗的免疫调节剂。
　　在肾移植领域，免疫系统促炎和抗炎作用之间是否平衡决定了排斥反应的发生。维生素D参与调节免疫系统平衡。针对先天性免疫系统，维生素D可通过多条信号通路影响树突状细胞的成熟和巨噬细胞的极化，减弱甚至避免细胞因子风暴。针对获得性免疫系统，维生素D一方面可通过诱导促炎表型向抗炎表型转变、抑制炎症细胞因子表达、预防组织损伤来保护移植肾功能；另一方面还可通过减少B细胞的增殖、阻断B淋巴细胞激活T淋巴细胞、减少抗体及各种促炎细胞因子产生来避免排斥反应发生。大量研究表明，维生素D缺乏的肾移植受者急性排斥反应发生率高，且与移植物功能和受者生存率降低有关。但也存在相互矛盾的研究。Thorsen等统计了移植后补充维生素D的受者及急性细胞排斥反应发生率，最终表明维生素D缺乏受者较补充维生素D受者排斥反应发生率更高。基于以上证据，维生素D水平与肾移植受者经肾活检证实的排斥反应有关，然而，补充维生素D或靶向VDR的方案能否预防排斥反应发生仍然需要更多研究去探索。
　　（五）感染
　　维生素D主要通过调节免疫系统对感染作出反应。当病原体入侵时，维生素D表达可通过免疫细胞表面的模式识别受体（PRrs）触发免疫细胞生成抗菌肽（CAMP）和β防御素（DEFB4）发挥抗病原体作用；同时，VDR基因多态性可通过调节免疫细胞上VDR活性调节先天免疫细胞分化、淋巴细胞增殖和细胞因子产生。其中由FokI FF基因型编码的VDR活性较其他基因型高，对免疫系统的调节作用更强；Agliardi等研究也发现，部分VDR基因多态性（例如BsmI）参与调节单核细胞分化并影响干扰素γ（INF-γ）的产生，但其具体作用机制目前尚不明确。总之，维生素D对肾移植术后感染并发症具有保护作用，可减少受者感染率及改善移植物的长期存活。
　　（六）病毒感染
　　巨细胞病毒（CMV）感染容易发生于免疫抑制高峰期，其不仅可导致病毒相关性肾病，还可增加其他机会性感染及排斥反应发生风险，与移植物功能丢失相关。有研究表明移植前维生素D缺乏的肾移植受者移植后早期CMV感染的发生率较高，而充足的维生素D能抑制CMV诱导的血管内皮凋亡，进一步证明移植前维生素D缺乏持续对移植后产生影响。Astor等探索了移植后至少6月25(OH)D水平与肾移植受者次年CMV感染发生率的关系，发现维生素D缺乏与晚期CMV感染显著相关。除此之外，还有研究表明VDR基因多态性与CMV疾病的早期发病率有关，其中VDR FokI多态性与CMV感染显著相关。因此，维生素D缺乏及受体基因多态性是肾移植受者CMV感染的危险因素，虽然目前关于肾移植受者CMV感染与维生素D之间的研究较少，但对于CMV感染的防治，维生素D或靶向VDR在保护患者免受移植后感染的作用应该引起高度重视。
　　（七）细菌感染
　　有研究表明，移植前维生素D缺乏是移植后任何细菌感染的独立危险因素，并且细菌感染容易增加死亡风险。维生素D缺乏症在肾移植受者中发病率很高，这就增加了肾移植受者感染的风险，其中泌尿道感染最常见，革兰阴性菌是肾移植受者最常见的优势菌，革兰阳性菌则以肠球菌最为常见，这与临床上观察到的现象一致。泌尿道感染可导致脓毒血症、排斥反应、移植物失功等不良结局。总之，维生素D缺乏会增加肾移植受者细菌感染发生率，是肾移植术后细菌感染的重要风险因素，临床预防及治疗感染的同时应当注重维生素D及VDR激动剂的补充。
　　综上所述，维生素D与肾移植术后细菌及病毒感染密切相关，而真菌感染作为肾移植术后机会性感染之一，近来研究证明其主要与PTDM、CMV感染、急性排斥反应和免疫抑制状态等因素有关，目前维生素D与肾移植后真菌感染之间的关系尚不清楚，仍需要进一步研究。

　　三、维生素D和VDR药物的应用
　　肾移植不一定完全恢复有效合成维生素D的能力，肾功能部分恢复、紫外线照射减少、维生素D摄入不足及大剂量免疫抑制剂等多种因素亦会持续导致维生素D缺乏或不足，因此肾移植受者所需补充的维生素D药物剂量远超过一般人群推荐的剂量。
　　肾移植术后可根据受者的维生素D水平及具体病情选择补充普通维生素D（胆骨化醇、胆钙化醇）、活性维生素D（α骨化醇、骨化三醇）或维生素D类似物（帕立骨化醇）来纠正维生素D不足或缺乏。但目前对于肾移植领域推荐的维生素D补充方案仍缺乏共识。
　　对于肾功能恢复较好的肾移植受者，首选补充普通维生素D，有研究表明肾移植术后每天补充4000IU胆骨化醇可治疗维生素D缺乏症并减少骨质流失。另一项前瞻性多中心随机试验发现，补充高剂量（100000IU）胆骨化醇较低剂量（12000IU）胆骨化醇的肾移植受者PTDM的发病率下降，症状性非椎体骨折的风险也降低。
　　而对于肾小管1-α-羟化酶活性受限／缺失、肾功能恢复差的肾移植受者，可选择补充活性维生素D或维生素D类似物。骨化三醇属于非选择性VDR激动剂，一项研究探讨了补充骨化三醇对肾移植受者排斥反应的影响，结果证明经肾活检证实的急性排斥反应与活性维生素D缺乏有关，骨化三醇的使用可能治疗这种缺乏症。而帕立骨化醇是一种新型的选择性VDR激动剂，对于VDR具有更高的选择性，其在降低肾移植术后甲状旁腺激素水平方面的作用优于骨化三醇，还具有减轻骨质流失、减少蛋白尿、抗炎及抗肾脏纤维化等作用，被称为移植物功能的潜在调节剂，其对移植物功能的保护及抗纤维化作用也优于骨化三醇。Battaglia等研究表明，补充帕立骨化醇可改善肾移植后骨质流失，但文中并未推荐最佳药物剂量；另Trillini等对L3和L4椎骨骨密度进行测量，发现帕立骨化醇治疗6月的肾移植受者骨质流失显著改善；zilinsk等回顾性研究发现，肾移植受者补充12月帕立骨化醇后骨密度显著提高。此外，另一项研究还发现，与对照相比补充6月帕立骨化醇的肾移植受者，不仅骨转换的标志物减少了，腰椎和股骨颈的骨密度也增加了。
　　综上所述，目前大部分研究只探讨了移植后补充维生素D或类似物后对于移植后骨病的有利影响，少部分研究探讨了对于移植后排斥反应及PTDM的有利影响，尚缺乏探讨关于补充维生素D或类似物对于移植后肌肉减少症及感染影响的研究。因此，应考虑对更多的肾移植研究队列进行多中心前瞻性及干预性研究，评估长期补充维生素D或VDR激动剂对于肾移植后肌肉减少症及感染发生的影响。

　　四、总结与展望
　　既往动物实验及临床研究的建立使人们了解到维生素D在肾移植受者心血管及肿瘤并发症中的作用。然而，近期的研究更新了对维生素D及VDR的认识，发现维生素D不仅参与调控肾移植受者骨代谢、肌肉减少症，还参与调控PTDM、排斥反应及感染的发生，补充适量的维生素D或靶向VDR治疗有助于预防及治疗肾移植术后各项并发症，具有很好的研究价值。但目前尚无统一标准指导临床应用，需要更多大型前瞻性研究去探索其最佳预防及治疗剂量。
参考文献　略

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：田应会,唐铭,刘玲.维生素D及受体在肾移植术后并发症中的作用[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2024,33(04):377-381.

【链接】

综述：维生素D在肾移植结局中的作用
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89027

《营养性维生素D在慢性肾脏病、透析和肾移植中的作用——欧洲共识声明（2025）》要点
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肾脏病和肾移植患者能否补充普通维生素D？
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肾移植受者营养治疗2020美国指南摘读
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