发生腹泻后如何调整免疫抑制剂用量？

大光

    一些移植后保健手册上说，如果在服用免疫抑制剂后出现腹泻，应按下列方法增加药物用量或遵医嘱，并注意检测浓度：
    （1）水样便每日5～6次，需加服1/2剂量；
    （2）水样便每日3次，需加服1/4剂量；
    （3）糊状软便时，无需加服。

    但腹泻对不同的人、不同的免疫抑制剂的血药浓度的影响可能是不尽相同的，实际情况往往非常复杂，因此按上法用药也需谨慎。重要的是腹泻后要及时测血药浓度。

    下面一个帖子，可参考阅读。

大光

腹泻对肾移植受者他可莫司血药浓度的影响
中山大学附属第一医院器官移植科
滕立臣  王长希  陈立中  费继光  邓素雄  刘龙山  邱江  李军  陈国栋

摘要
    目的：观察腹泻对肾移植受者他克莫司谷浓度的影响，并探讨其发生的可能原因和机制。
    方法：观察了肾移植术后出现腹泻的患者27例，在他克莫司和环孢素治疗组中分别有20例和7例。观察了围腹泻期药物剂量及谷浓度变化，并进行了与腹泻相关病原学检查。
    结果：在腹泻期间分别有15例(75％)和2例(28.6％)患者他克莫司和环孢素谷浓度明显升高。通过抗感染、减低霉酚酸酯剂量及止泻等综合治疗，腹泻治愈，他克莫司谷浓度在腹泻愈后3～17 d内下降至治疗范围。
    结论：腹泻是引起他克莫司谷浓度升高的重要因素。腹泻期间应适当减低他克莫司剂量和密切监测他克莫司谷浓度变化。


    他克莫司(tacrolimus，Tac)是一种强有效的免疫抑制剂，目前已广泛用于肾移植术后的抗排斥治疗。与其他药物相比，因其脂溶性强，个体生物利用度差异大，过低可能导致急或慢性排斥反应，而过高可能引起神经毒性、肾毒性和高血糖，所以维持其谷浓度在治疗范围内有着极其重要的意义。导致个体间和(或)个体内血药浓度差异的因素较多，如药物间的相互作用、肝功能不全、血清蛋白、种族和饮食差别等。腹泻在肾移植受者中较为常见，而腹泻发生后必然影响胃肠道的代谢和吸收功能，通常认为可降低血药浓度，因其通过消化道的时间缩短，然而我们通过临床观察发现腹泻是Tac血药浓度升高的重要因素之一。本文选择了2007年12月～2009年5月于我院接受肾移植术或术后随访的患者，回顾性分析了腹泻对Tac血药浓度的影响，以便为发生腹泻的受者合理调整Tac剂量提供依据。

对象和方法

    观察对象  为2007年12月～2009年5月于我院接受肾移植或术后随访的肾移植受者，根据被观察者所采用的免疫抑制方案不同分为Tac+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)方案组和环孢素+MMF+Pred方案组，选择其中发生腹泻者进入本观察，男性16例，女性11例，年龄6～61岁，平均36.6岁。如果患者曾使用地尔硫卓、维拉帕米、红霉素、抗真菌药物和肝功能异常者等对Tac血药浓度有显著影响的药物，则不进入本观察。

    观察项目  记录患者的体重；发生腹泻受者在腹泻前l周、腹泻期间和腹泻痊愈后直至Tac血药浓度达治疗范围(5～10 ng／m1)的Tac剂量及其血药浓度、环孢素浓度及其剂量、腹泻持续时间、血药浓度恢复时间、大便常规、大便涂片、大便培养+药敏试验、新鲜粪便轮状病毒抗原检测、肝功能和肾功能的实验室检查结果、血红蛋白及腹泻的治疗方法和结果。

    腹泻的判断标准  大便为水样或糊状，每天≥3次，连续≥2～4d为轻度腹泻，连续>15～7d为中度腹泻，连续>7d为严重腹泻。51。

    统计分析  略

结果

    肾移植术后腹泻发生的情况  本组病例中共有27例发生腹泻，发生率为8.2％(27／331)，其中在Tac+MMF+Pred方案组有20例，环孢素+MMF+Pred方案组有7例。23例(85.2％)腹泻发生于术后6个月内，其余4例(14.8％)腹泻发生在术后6～72个月。

    腹泻对Tac浓度水平的影响  在Tac+MMF+Pred方案组有15例(75％)发生明显的Tac谷浓度升高(12.5～28 ng／ml之间，平均19.7 ng／m1)，而在腹泻发生前Tac谷浓度维持在4.5～9.1 ng／ml之间，平均7.4 ng／ml(表1)；腹泻发生后第2～4d即出现谷浓度升高，Tac剂量减低[由0.09～0.22mg／(kg·d)逐渐减至0.02～0.05 mg／(ks·d)]后，Tac谷浓度仍明显高于治疗范围(5～10 ng／m1)。不同程度的腹泻引起Tac浓度升高的发生率及浓度升高的持续时间在本组病例中无明显差异(P>0.05)(表2，略)。

    腹泻对环孢素浓度水平的影响  环孢素+MMF+Pred方案组中腹泻患者中有2例(28.6％)环孢素谷浓度升高(224.7和362.4 ng／ml，平均278.8 ns／na)，腹泻后升高的环孢素谷浓度在减低剂量[0.4和0.8 mg／(kg·d)]2d后复测降至低于治疗范围(116.7和126.6 ng／m1)。经调整剂量后环孢素谷浓度分别于升高后4和5d稳定于治疗范围(150～200 ng／m1)。

    腹泻相关病原学的实验室检查结果  各项病原学检查的阳性率均较低，见表3（略）。

    腹泻的治疗方法及疗效  首先分析是否为抗排斥药物所致的继发性腹泻，然后根据病原学实验室检查结果采取相应措施：对粪便白细胞阳性者以抗感染治疗为主，辅以止泻、减少MMF和Tac剂量，而对于病原学检查为阴性者则给予减少MMF和Tac剂量和止泻药物，对所有腹泻患者均暂禁食、维持水、电解质平衡和营养支持治疗。经上述治疗后腹泻持续3～10d(平均4.8d)后大便次数及性状恢复正常。所有被观察病例经长期随访均未发生排斥反应。

讨论

    腹泻的原因很多，包括免疫功能被降低后导致的真菌、细菌或病毒的机会性感染；免疫抑制药物或伴随服用的其他药物直接引起，其中最常见的是MMF引起的腹泻。在本组病例中也观察到病原学检查结果阳性者所占的比例较小(轮状病毒抗原阳性率仅为14.3％，大便常规白细胞阳性率为33.3％)，对这部分患者抗感染治疗疗效显著，而对于病原学检查结果为阴性肾移植受者，减低MMF剂量在治疗腹泻方面能取得满意疗效。无论是动物实验还是临床观察都表明Tac+MMF+Pred免疫抑制方案的腹泻发生率明显高于MMF+环孢素+Pred方案。可能的原因是MMF的活性代谢产物霉酚酸的药-时曲线下面积前者高于后者，并且环孢素能抑制MMF的无活性代谢产物霉酚酸和葡萄糖苷酸霉酚酸酰基葡萄糖苷酸的胆汁排泄，降低霉酚酸及其代谢产物通过肝肠循环引起的肠道损伤。

    关于Tac谷浓度升高是腹泻的因还是果，存在一些争论，理论上推测可能正是由于Tac谷浓度升高引起了腹泻，但通过观察上述病例我们发现了其共同的特征：(1)在腹泻出现前Tac的谷浓度正常或偏低；(2)在腹泻出现后1～2d Tac谷浓度均明显升高；(3)单纯的减低Tac剂量并不能有效地缓解腹泻，需同时联合减低MMF剂量方可取得显著疗效；(4)虽然不断降低Tac剂量，但只有在腹泻治愈后Tac浓度才非常缓慢的回落至治疗范围，而在环孢素组者减低剂量后却很快使环孢素谷浓度降至低于治疗范围；(5)同期观察的Tac浓度较高的病例并未出现腹泻症状；(6)腹泻期间与腹泻前相比患者的血红蛋白水平无明显升高，可能为腹泻后经过及时补液治疗，因而没有出现明显的血液浓缩，故血红蛋白水平不是Tac谷浓度变化的直接因素。因此我们认为腹泻是Tac谷浓度升高的直接原因。除肾移植患者外，以往的报道也表明在肝移植患者及胰-肾联合移植患者在出现腹泻期间同样表现出Tac谷浓度的升高，并且在年龄和性别方面没有发现差异，我们发现各种病因(包括轮状病毒、细菌或MMF等)导致的腹泻均可以引起Tac浓度升高，表明腹泻期间Tac浓度升高并非个别现象，推测其发生可能有着共同机制。

    关于腹泻导致Tac谷浓度升高的机制，目前尚未有定论，但多数学者的观点认为与Tac的代谢和吸收机制有关。目前已知参与Tac在人体内代谢和吸收的主要是细胞色素P450酶系(主要是CYP3A)和p-糖蛋白(p-Gp)。CYP3A亚家族在肠道表达的主要是CYP3A4和CYP3A5，在肠道它们主要在临近微绒毛缘的绒毛顶部细胞，与药物的首过清除有着密切关系。p-糖蛋白是一种ATP依赖的细胞膜转运蛋白，可以将细胞内和脂质双层内的药物和毒物泵出细胞外，与药物的首过清除有关，能减少药物的吸收和增加药物的排泌，p-糖蛋白在胃肠道表达的特点是在胃部最低，然后沿着肠道的走行表达逐渐增高，在结肠最高。腹泻可导致小肠上皮细胞破坏，特别是绒毛顶部的细胞，CYP3A4和CYP3A5的表达或活性降低或被破坏。持续的腹泻会引起肠道黏膜特别是远段肠道黏膜完整性的广泛破坏，根据p-糖蛋白的分布特点，它也严重破坏了该部位的p-糖蛋白及其功能。此外，Tac在十二指肠形成的代谢产物量最高，自此沿肠道走行递减。有学者认为浓度升高的原因是腹泻时小肠部对Tac的分解作用减弱所致。虽然从表面上看腹泻时Tac经肠道转运的时间缩短，肠道吸收应减少，但实际上可能通过上述机制使得Tac血药浓度升高，生物利用度增加。

    我们对同期以环孢素方案抗排斥治疗的肾移植受者的观察表明，仅有2例在腹泻期间环孢素谷浓度升高，但与Tac治疗组相比，其发生率明显较低。也有报道称腹泻可引起环孢素谷浓度水平降低。而我们发现在减量后环孢素谷浓度迅速低于治疗范围，因此我们推测虽然环孢素和Tac同为钙调神经蛋白抑制剂，但腹泻对它们代谢过程的影响却不同。限于本观察中环孢素组发生腹泻和血药浓度升高的例数较少，其明确作用尚需进一步观察。

    综上，我们的观察表明腹泻是Tac浓度异常升高的重要因素，为了避免浓度过高引起相关毒性，在腹泻期间应增加监测血药浓度的频率和适当调低Tac剂量，在腹泻出现后尚未有浓度检测结果前，建议预防性减小Tac剂量，减少为腹泻前剂量的1／2～2／3为宜，以后则根据腹泻病情的转归和浓度监测调整剂量。对于腹泻导致Tac浓度异常升高的规律及其确切机制尚需大样本的深入研究。

参考文献  略

来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2009年10月 第18卷第5期

参考地址：http://qddg.blog.hexun.com/61891989_d.html

doudou

尽管腹泻有多种原因，但对移植患者来说，是一个应该引起重视的问题。

屰颩飞婸

{:soso_e148:}我就是腹泻的代表。。。

大光

急性腹泻期间肾移植受者他克莫司血药浓度的变化
作者：冯小芳1，王立明2，闵敏1，左富姐1，周梅生2
1上海市闸北区中心医院(长征医院闸北分院)肾移植康复科；
2上海长征医院器官移植中心
来源：《中国组织工程研究》 2012–12–30 第16卷 第53期



0  引言

    长期以来，器官移植工作者比较重视吗替麦考酚酯(MMF)的肠道不良作用问题，而对他克莫司与腹泻的关系问题则未引起足够的关注。他克莫司主要通过肝脏细胞色素P4503A酶系统广泛代谢，进行脱甲基作用或羟化作用，可与许多经此酶代谢的药物发生相互作用，从而导致血药浓度升高或下降，药效增强或减弱，甚至诱发严重不良反应。而腹泻则是肾移植后的常见并发症。本文对2007年1月至2011年10月于上海长征医院肾移植科及长征医院闸北分院肾移植康复科接受术后随访肾移植受者的临床资料进行总结，回顾性分析了腹泻与他克莫司血药谷浓度变化之间的关系。

1  对象和方法

    设计：随机对照观察。

    时间及地点：于2007年1月至2011年10月在上海长征医院肾移植科及长征医院闸北分院肾移植康复科完成。

    对象：2007年1月至2011年10月于上海长征医院肾移植科及长征医院闸北分院肾移植康复科接受术后随访的首次肾移植受者共671例，他克莫司术后初始剂量为0.15mg/(kg·d)，以后根据血药浓度调整用药剂量，他克莫司谷浓度维持于4-10μg/L，MMF维持剂量为0.75-1.5g/d，选其中急性腹泻患者共90例进入本观察，其中男62例，女28例，年龄21-65岁，平均42.6岁。

    诊断标准：诊断及疗效的判断标准符合中国腹泻病诊断治疗方案中急性腹泻的诊断标准。诊断：①大便性状有改变，呈稀便、水样便、黏脓便或脓血便。②大便次数比平时增多。③病程在2周以内。

    纳入标准：①接受术后随访的首次肾移植受者，手术时间超过1年，免疫抑制方案为他克莫司+MMF+泼尼松。②腹泻前他克莫司血药浓度稳定(谷浓度维持于4-10μg/L)，急性腹泻，腹泻后他克莫司浓度升高，腹泻相关病原学检查阴性。③对治疗方案均知情同意，且得到医院伦理委员会批准者。

    排除标准：①如果患者使用地尔硫卓、维拉帕米、红霉素、抗真菌药物和肝功能异常等对他克莫司血药浓度有显著影响的药物，则不进入本观察。②迁延性腹泻与慢性腹泻者不进入观察。

    方法：

    疗效标准：①显效：治疗72h内粪便性状及次数恢复正常，全身症状消失。②有效：治疗72h时粪便性状及次数明显好转，全身症状明显改善。③无效：治疗72h时粪便性状、次数及全身症状均无好转甚至恶化。

    观察项目：记录患者在腹泻前的平稳他克莫司谷浓度、腹泻期间和腹泻痊愈后稳定状态血药浓度及服用剂量；腹泻治疗效果、血药浓度恢复时间；MMF剂量；粪常规、粪涂片、粪培养+药敏，新鲜粪便轮状病毒抗原检测结果；性别、年龄、体质量、激素剂量、血红蛋白、血清总胆红素、谷丙转氨酶、肌酐、白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、葡萄糖等实验室检查结果。

    主要观察指标：他克莫司谷浓度、腹泻治疗效果、血药浓度恢复时间、腹泻相关病原学检查结果。

    统计学分析：略

2  结果

2.1 参与者数量分析  按意向性处理分析，纳入90例急性腹泻患者，全部进入结果分析，无脱落。

2.2 腹泻后他克莫司谷浓度的变化  在他克莫司+MMF+泼尼松方案组腹泻者90例中有72例(80%)发生他克莫司谷浓度升高，48例病原学检查阴性，腹泻后浓度升至8.6-20.1μg/L，平均12.5μg/L，腹泻前平稳谷浓度4.2-8.5μg/L，平均6.5μg/L；腹泻发生后第1-3天即开始出现他克莫司谷浓度升高，逐渐减少服用剂量维持治疗浓度，腹泻后7-15d血药浓度恢复至治疗范围，腹泻2-4周后他克莫司剂量逐渐恢复至腹泻前。

2.3 腹泻相关病原学的实验室检查结果  在随访的671例患者中，共90例发生腹泻(13.4%)，72例出现他克莫司浓度升高，其中各项病原学检查阳性率较低，粪白细胞>5/HP共15例，粪轮状病毒抗原阳性共9例，见表1，其中有1例粪白细胞阳性的肾移植受者经电子肠镜及活检检查确诊为肿瘤。

2.4 腹泻治疗方法及疗效  共72例发生他克莫司谷浓度升高，根据病原学的实验室检查结果采用相应治疗，对病原学检查阳性者，以抗感染治疗为主，辅以泻止药物及控制饮食、维持水电解质平衡及营养支持治疗；对病原学检查阴性者，除未予抗感染治疗，其他治疗相同。将病原学检查阴性的患者按随机数字表法分为A、B组，每组24例，两组基线资料比较差异无显著性意义(P>0.05)，具有可比性，见表2。

    其中A组在治疗过程中只减少他克莫司剂量，B组在治疗过程中同时减少他克莫司及MMF剂量，其疗效及他克莫司谷浓度升高持续时间见表3，虽然B组同时减少他克莫司及MMF剂量，腹泻治疗显效患者较A组多，但差异并无显著性意义(P>0.05)，且两组间他克莫司谷浓度升高持续时间差异也无显著性意义(P>0.05)。

2.5 不良事件  除1例经电子肠镜及活检检查确诊为肿瘤外，其他急性腹泻患者经治疗均明显好转。

3  讨论

    他克莫司是从链霉菌属培养物中分离得到的一种大环内酯类免疫抑制剂，主要用于预防实体器官移植后的排斥反应，属于治疗窗较窄的药物，在药动学和药效学上存在着明显的个体差异,且血药浓度与给药剂量间相关性不佳，给临床治疗增加了相当的难度。导致个体间和(或)个体内血药浓度差异的因素很多，如药物间的相互作用、肝功能不全、血清蛋白、种族和饮食差别等。因此，他克莫司在临床应用中需进行药物浓度监测。肾移植受者术后应用他克莫司常见的消化道毒性表现即为腹泻，其分子机制Malinowski等通过动物实验研究各种免疫抑制剂对肠道转运和屏障功能的影响，发现他克莫司影响了葡萄糖的吸收，而腹泻发生后必然影响胃肠道的代谢和吸收功能，从而影响他克莫司血药浓度。腹泻作为肾移植受着的常见并发症，通常认为可降其低血药浓度，然而通过临床观察发现，腹泻后他克莫司血药浓度明显升高。

    本文的观察对象是肾移植后超过1年，血药浓度平稳的肾移植受者，如果患者使用地尔硫卓、维拉帕米、红霉素、抗真菌药物和肝功能异常等对他克莫司血药浓度有显著影响的药物，则不进入本观察。腹泻发生后，共72例(80%)发生他克莫司谷浓度升高。Teng等也观察了在腹泻期间的27例肾移植受者，其中免疫抑制方案为他克莫司+MMF+泼尼松的共20例，发现15例(75%)出现他克莫司谷浓度升高。除肾移植外，以外的报道也表明肝移植患者及胰肾联合移植患者在腹泻期间同样表现出他克莫司的谷浓度升高，而且在年龄和性别方面没有表现出差异。

    关于腹泻导致他克莫司血药浓度升高的机制目前尚未有定论，他克莫司口服吸收很快，主要在小肠吸收，加速胃排空、使肠蠕动增快的因素可以增加他克莫司的生物利用度，促进他克莫司的吸收，而Mittal等认为腹泻正是因为缩短了他克莫司在肠道转运的时间，增加了在肠道的吸收，从而使得血药浓度升高。肠道P-糖蛋白和肝脏CYP3A4/A5酶是决定他克莫司吸收和代谢的重要环节。他克莫司的代谢酶细胞色素CYP3A亚家族，分为CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43等亚型。有研究表明，CYP3A亚家族的活性主要来自CYP3A5，CYP3A5在肠道和肝脏表达，在肝脏的表达与他克莫司的首过清除有紧密关联；CYP3A4也在小肠和肝脏的表达，可能影响他克莫司的生物利用度。由多药耐药基因1编码的P-糖蛋白，在他克莫司的吸收过程中起很大的作用。而一些队列研究也表明他克莫司谷浓度的调节及每日剂量的选择与CYP3A及多药耐药基因1的基因多态性有关。肠黏膜表面的P-糖蛋白是一个药泵，可将脂溶性的他克莫司，从细胞内泵到细胞外,这种“抗吸收”作用，可以直接减少他克莫司的吸收，还可以通过延长他克莫司暴露于肠黏膜药物代谢酶的时间,来间接影响他克莫司的吸收。腹泻可导致肠黏膜上皮细胞破坏，使CYP3A4和CYP3A5的表达或活性降低，P-糖蛋白的表达减少或功能破坏，从而影响他克莫司的代谢与吸收，导致血药浓度的升高。Leroy等通过遗传药理学分析也认为腹泻、钙离子拮抗剂的竞争可导CYP3A酶、P-糖蛋白活性的变化，从而使他克莫司血药浓度升高。

    同时，作者对腹泻的病原学检查进行分析，发现阳性者所占的比例很小，在90例发生腹泻的肾移植受者中，粪常规白细胞阳性率为18.89%，轮状病毒抗原阳性率为11.11%，粪培养阳性阳性率为1.11%。他克莫司谷浓度升高的肾移植受者(72例)中粪常规白细胞阳性率为20.83%，轮状病毒抗原阳性率为12.5%，与前相比差异无显著性意义。对这部分患者抗感染治疗疗效显著。对于病原学检查阴性的肾移植受者，通常认为腹泻原因为免疫抑制药物或伴随服用的其他药物直接引起，其中最常见的是MMF引起的腹泻，需要减少MMF的剂量来治疗腹泻，但是Zhang等通过观察67例肝移植受者MMF的代谢产物霉酚酸、霉酚酸葡醛酸苷、霉酚酸酰基-葡醛酸苷的药时曲线下面积(AUC0-12h)，发现它们在腹泻与未腹泻的两组患者中无明显区别，认为腹泻的发生与MMF及其代谢产物无关。而作者在临床观察中也逐渐发现不减少MMF的剂量，对腹泻的治疗没有明显影响。作者将原学检查阴性的患者(48例)随机分为2组(A组，B组)，每组24例，其中A组在治疗过程中只减少他克莫司剂量，B组在治疗过程中同时减少他克莫司及MMF，虽然同时减少他克莫司及MMF剂量，腹泻治疗显效患者较只减少他克莫司剂量组多，但差异并无显著性意义(P>0.05)，且两组间他克莫司谷浓度升高持续时间差异也无显著性意义。

    关于他克莫司浓度升高是腹泻的因还是果，目前尚没有定论，有学者认为可能正是由于他克莫司谷浓度升高引起了腹泻，作者的观察也发现当减少他克莫司剂量后，随着他克莫司谷浓度下降，腹泻缓解。但是肾移植早期的患者(移植时间少于3个月)虽然浓度较肾移植后超过1年的患者浓度高，但是其腹泻发生率并没有明显差别，而且同期观察的其他高浓度患者，其腹泻发生率也没有明显差别(本中心正在观察中)。另外，本文也发现各种原因导致的腹泻均可引起他克莫司血药浓度升高。因此关于腹泻与他克莫司浓度异常升高关系的确切机制尚需进一步研究。

    综上所述，作者的观察发现，在腹泻期间他克莫司浓度明显升高。而在肾移植受者中，过高的血药浓度会导致不良反应的发生率增加，例如肾功能损害，因此，在腹泻期间，必需增加血药浓度监测的频率，适当减少他克莫司的剂量。以往，通常认为还必需减少MMF的剂量，而本观察发现不减少MMF的剂量，对腹泻的治疗效果及他克莫司谷浓度升高持续时间无明显影响，因此，在临床治疗中，可不必减少MMF的剂量，以免增加排斥反应的发生率。

致谢：感谢上海长征医院肾移植科及上海长征医院闸北分院肾移植康复科所有工作人员。
4  参考文献 略

沙拉热锅

家里常备黄连素应急，比较管用经济实惠还能提高药物浓度。

朝霞流纹

在腹泻发生后，血药浓度这里说是高了，但也有移友反映低了的例子。不管是高了还是低了，可以肯定的是它都会影响我们的身体健康。所以，我的打算是，一旦出现腹泻，及时在次日、最迟第3日早上，抽血查血药浓度。这个应该是绝对标准的。