肾移植患者环孢素血药谷浓度早晚差异的临床观察

大光

    临床上在对肾移植患者进行环孢霉素A（CsA）血药浓度曲线测定时常可发现，患者早、晚服用相同剂量的CsA，但晨间谷值浓度往往高于傍晚谷值浓度，有时甚至可相差一倍。这种现象会对肾移植患者的病情预后产生什么影响？对进一步合理服用CsA有何意义？蒋华等对此进行了回顾性分析研究，现摘录部分内容以供学习交流。

　　一、临床资料

　　35例同种异体肾移植患者，早晚服用相同剂量CsA。
　　其中男性29例，女性6例；平均年龄42.4（21～70）岁；服用CsA中赛斯平油剂6例、赛斯平胶囊15例、新山地明胶囊14例。
　　观察的病例在术后15天至3个月期间，有3例并发了病理证实的排斥，7例并发了肝功能损害（血清谷氨酸转移酶＞50U/L），9例并发了肺部感染（抗排斥冲击治疗后并发的除外），11例的血清肌酐（SCr）水平长期偏高（＞133μmmol/L），但CsA减量后好转，或肾活检病理并未发现排斥表现，考虑有CsA肾中毒。
   
　　二、方法

    患者肾移植术后常规采用甲基强的松龙冲击治疗，并以强的松+CsA+霉酚酸酯（或硫唑嘌呤）三联维持治疗。其中CsA以7mg/kg/d为起始剂量，后调整剂量，维持目标谷浓度为250～350μg/L（术后2个月内）。
　　谷浓度的观察时间点在肾移植术后17～55天不等；在早、晚服药（7 am，7 pm）前5min时抽取外周抗凝血，TDX法对CsA全血浓度进行测定。
　　对所观察的病例按不同的并发症分为：A-急性排斥组、B-无并发症或其他并发症组、C-肺部感染组、D-肾中毒组、E-肝中毒组（若有两种并发症者，同时计在两组内），分析晚/早浓度之比与肾移植术后近期内并发症的关系。

　　三、结果

　　（一）早晚谷浓度比较

    早晨谷浓度（C0）为（294±110）ug/L，傍晚谷浓度（C12）为（241±104）ug/L，差异非常显著（配对t检验，P＜0.001）。有4例的C0＜C12，均为男性。早、晚谷浓度之比（C12∶C0）为0.837±0.179。

　　（二）、早晚谷浓度的组间比较

    女性组为0.693±0.128，男性组为0.863±0.174，差异显著（组间t检验，P=0.028）。赛斯平油剂组为0.776±0.110，赛斯平胶囊组为0.819±0.160，新山地明胶囊组为0.882±0.217，组间差异不显著（方差分析，P=0.432）。

　　（三）临床并发症各组间的比较

    各组间C12∶C0在总体上差异显著（方差分析，P=0.026），其平均值为A组＜组B＜C组＜D组＜E组（见附表）；而反映CsA浓度总体水平的早、晚谷浓度平均值的差异则不显著（方差分析，P=0.164）。多组间的两两比较表明（LSD检验），C12∶C0之比在低水平的A、B组和高水平的D、E组之间，分别存在着显著性差异（P＜0.05）。C0在各组间无明显差异，而C12在多组间的比较虽无明显差异（方差分析，P=0.075），但两两相比却提示A组和E组差异显著（LSD检验，P＜0.05）。

　　四、讨论

　　本中心在监测肾移植患者的CsA血浓度时发现，早晨的谷浓度往往明显高于傍晚，本次回顾性研究从统计学上证实了这一点。另外，结果还提示女性晚/早的谷浓度差异更大些。虽然未能对CsA浓度进行24 h监测，但谷浓度与曲线下面积（AUC）的相关系数有0.7左右，一定程度上能反映整个时间段内的浓度水平。
　　因此根据本研究结果，我们认为从整个人群来讲，白天的CsA生物利用度可能要比晚上低。至于产生这一浓度差异现象的原因，未见文献报道，可能是白天和夜间的饮食、服药、代谢等情况不同造成的，具体原因还有待进一步研究。

　　根据患者术后发生的并发症，将观察对象分为急性排斥组、无或其他并发症组、肺部感染组、肾中毒组、肝中毒组。从总体上来看，C12∶C0依次上升。这里除了肺部感染组，其余各组大致按免疫抑制剂逐渐过量的顺序排列。各组的傍晚谷浓度在总体上的差异虽无统计学显著性，但若进一步扩大观察病例数，有可能观察到阳性结果。
　　根据CsA的免疫抑制机制，以及临床研究和实践，目前认为免疫抑制程度和毒副作用与CsA血浓度呈正相关。而本研究结果则提示，一天内CsA血浓度的不平衡，尤其是白天浓度的偏低或过高，都易导致排斥或中毒的发生。

　　研究者认为，代表日间CsA血浓度水平的傍晚浓度谷值，可能比晨间谷浓度具有更重要的意义，而两者之比则是最为敏感的指标。若本研究结果最终在大样本范围内被证明为正确的话，那么监测傍晚谷浓度则应取代传统的晨间谷浓度作为估计CsA在体内水平的指标，而在此基础上选择几个时间点，再测得早晚的比值，则更具有指导CsA剂量调整的意义。今后若采取前瞻性研究方法，都服用一种CsA制剂并扩大观察例数和指标，相信能作出更深入的研究，得出更准确的结论。

本文摘自于《肾移植患者口服环孢霉素A血中谷浓度早晚差异的临床观察》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：蒋华 张晓辉 何强 吴建永 陈江华
作者单位：浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心
原文来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2002年8月 第11卷第4期

洋芋头

环孢素的药物浓度相对来说还是比较稳定的，不过免疫抑制剂还得因人而异，注意饮食

大光

Pharmacokinetic differences between morning and evening administration of cyclosporine and tacrolimus therapy
环孢素和他克莫司治疗早晚给药的药代动力学差异


　【英文摘要】We performed 24-hour monitoring of cyclosporine (NEO) and tacrolimus (TAC) blood concentrations, evaluating pharmacokinetic parameters and characterizing circadian variations. The monitoring was performed in 10 instances on nine patients administered NEO and 12 out of 11 patients administered TAC. All cases were administered equally divided doses of drugs twice daily orally. Blood samples were taken before and 1, 2, 3, 4, 6, and 12 hours after NEO or TAC administration in the morning and evening. The pharmacokinetic parameters were compared between morning and evening administrations of both drugs. AUC0-12, AUC0-4, C(max), C2, and C(max)/C(min) of NEO and TAC were significantly lower during the evening compared with morning administrations. C(min) values were significantly higher in the evening. T(max) of NEO was longer in evening, although there was not a significant difference; T(max) of TAC was significantly longer in the evening. We found that NEO and TAC administrations in the evening resulted in reduced bioavailability and delayed absorption when compared with drug administrations in the morning. It was thought that the difference in bioavailability between morning and evening administrations was smaller with TAC, because TAC shows lower peak levels and a flatter blood concentration curve than NEO. C(min) was higher after evening administration than morning because of delayed absorption, though the bioavailability of both drugs decreased in the evening. These results suggest that we have to appreciate apparently high trough levels.


　　【译文】我们对环孢素(NEO)和他克莫司(TAC)的血液浓度进行了24小时监测，评估了药代动力学参数并表征了昼夜节律变化。对9例接受NEO的患者进行了10次监测，11例接受TAC的患者中有12例进行了监测。所有病例每天口服两次等分剂量的药物。在早上和晚上施用NEO或TAC之前和之后1、2、3、4、6 和 12 小时采集血样。比较两种药物早晚给药的药代动力学参数。
　　与早晨给药相比，晚上给药后NEO和TAC的AUC0-12、AUC0-4、Cmax、C2和Cmax/Cmin 显著降低。晚上给药后的Cmin值显著更高。NEO的Tmax在晚上更长，虽然没有显著差异；TAC的Tmax在晚上明显更长。我们发现，与早上给药相比，晚上给药导致NEO和TAC生物利用度降低和吸收延迟。
　　人们认为TAC早晚给药的生物利用度差异较小，因为TAC显示出比NEO更低的峰值水平和更平坦的血药浓度曲线。由于吸收延迟，晚间给药后Cmin高于早晨给药，尽管两种药物的生物利用度在晚间下降。
　　这些结果表明我们必须意识到明显的高谷浓度水平。


原始来源：
T. Iwahori et al. Pharmacokinetic Differences Between Morning and Evening Administration of Cyclosporine and Tacrolimus Therapy[J]. Transplantation Proceedings, 2005, 37(4) : 1739-1740. doi: 10.1016/j.transproceed.2005.02.104. PMID: 15919450.


　　在文献【蒋华,张晓辉,何强,吴建永,陈江华.肾移植患者口服环孢霉素A血中谷浓度早晚差异的临床观察[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2002(04):361-362.】中，只测定了环孢素的早晚谷浓度，没有对环孢素浓度进行24h监测，研究者根据谷浓度与曲线下面积（AUC）的相关程度推测环孢素白天的生物利用度可能要比晚上低。从文献【T. Iwahori et al. Pharmacokinetic Differences Between Morning and Evening Administration of Cyclosporine and Tacrolimus Therapy[J]. Transplantation Proceedings, 2005, 37(4) : 1739-1740.】来看，这种推测是失真的。后者的研究表明，与早上给药相比，晚上给药导致环孢素生物利用度降低和吸收延迟。晚间给药后谷浓度高于早晨给药的原因，则可由晚间的吸收延迟来解释。