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非药物因素对环孢素A血药浓度的影响
天津港口医院药剂科 冯湧
环孢素A(Cyclosporine A，CsA)系含11个氨基酸的环状多肽,是由瑞士山德士药厂首先研制开发的一种高效免疫抑制剂,主要用于器官移植或组织移植后排异反应的防治和自身免疫性疾病的治疗，其应用以来大大提高了器官移植的成功率。近年来，CsA在非器官移植领域的应用也在不断扩大，如免疫、血液、消化、眼科等需要使用免疫抑制剂的患者。由于在治疗剂量下，其药动学的个体差异及机体对CsA敏感性和耐受性的差异很大，且其治疗作用和毒性都与血药浓度有密切关系，故探讨它的浓度对于指导临床合理用药具有重大意义。本文讨论了非药物因素对其血药浓度的影响，供临床用药时参考。
1 剂型和药品质量对血浆CsA浓度的影响
CsA的生物利用度与其制剂的工艺密切相关，不少患者因换用不同厂家或批号的CsA引起血浆浓度的异常变化。例如：瑞士Sandas药厂生产的新山地明是CsA的微乳剂，与山地明（普通剂型）比较，口服吸收良好，可达到更高水平的药物暴露，大大提高了生物利用度，明显降低了个体间和个体内的差异性，具有更高的稳定性和可监测性。
2 给药方案的影响
不同剂量导致CsA体内绝对量不同，血药浓度不同，但相同剂量不同给药方案则影响其峰浓度。钱方研究指出，少量多次给药(如总药量相同，从一天2次改为一天3次给药)，则CsA浓度能够较长时间地保持在治疗窗范围内，可降低CsA的不良反应。
3 移植器官种类的影响
不同类型器官移植受者对CsA的生物利用度有明显差异，健康人口服CsA的生物利用度平均为30%；骨髓移植患者平均为34%；肾移植患者平均为28%；肝移植平均为27%；成人心脏移植平均为35%。
4 术后给药时间的影响
孙成春，李芹等报道血浆CsA浓度在术后呈现由低至高、再逐渐降低的趋势。其原因是 CsA吸收缓慢而不规则，生物利用度较低，因此术后早期尽管服用剂量较大，但血药浓度仍相对偏低，随着用药时间的延长，肠蠕动的功能逐步恢复，对CsA的吸收显著增加，因而在剂量减少的情况下，血浆CsA浓度反而呈现上升趋势，半年后患者的各项功能已基本恢复正常并相对稳定，故血药浓度又随着剂量的递减呈现下降趋势。
5 患者自身的影响因素
5.1 性别的影响 余爱荣等研究了性别差异对肾移植受者CsA药动学的影响，发现男性肾移植受者口服CsA的AUC 0～12明显大于女性，达峰时间明显短于女性。可能由于CsA主要由肝脏细胞色素P4503A(CYP3A)代谢，而肝药酶活性具有性别二态性，女性肝微粒体CYP3A活性高于男性，因此CsA在女性中的代谢快于男性，导致生物利用度降低。同时，男性肝肾血流量和肾小球滤过率较女性高，体重、肌肉、脂肪的相对比例不同等因素，也是导致男女用药差异的重要原因。
5.2 年龄的影响 不同年龄患者CsA的清除率不同。有人研究了老年人肾移植术后CsA谷浓度的特点，发现老年人手术后期谷浓度值比中青年高（P<0.01），为预防CsA中毒，应适当调整剂量。
5.3 饮食的影响 CsA是强脂溶性药物，食物的脂溶性或水溶性可影响其吸收程度。目前已知高脂性食品（如牛奶、巧克力）、苹果汁、桔汁等均可通过增加CsA在肠道的吸收而CsA增加血的浓度。研究表明，标准早餐对心脏移植、肾移植和健康志愿者CsA的AUC无影响。GuptaSK报道健康志愿者服用高脂肪早餐使CsA的生物利用度由21%提高到53%。
近年来报道较多的与CsA发生相互作用的食物是一种饮料——葡萄柚汁。它可使小肠上细胞中CYP3A4含量特异性降低62%，减少了CsA在小肠吸收进入血液前的代谢，因此葡萄柚汁与CsA一同服用时可使血CsA的浓度增加。另有文献报道肾移植患者连续长期地食用绿豆食品，使血CsA的浓度降低，可能通过增强肝脏或小肠上皮细胞CYP3A4酶活性等机制，增加CsA的代谢、降低CsA的浓度而起到“解毒”的作用。
Tsunoda SM等报道，红酒能使CsA的口服清除速率提高50%，AUC下降30%，Cmax下降36%，但不影响其体内t1/β2。体外试验发现，CsA在红酒中的溶解度较水中小，推断红酒可能影响CsA在肠道内的吸收能力，而不是影响其体内消除过程。但不排除红酒存在对CYP3A4和P-gp潜在的诱导活化作用，因红酒含有的部分多酚类化合物（如白藜芦醇、邻苯二酚和槲皮素）可能会通过调控CYP3A4和P-gp来影响CsA的药动学。
5.4 生理或病理状态的影响
5.4.1 肝功能的影响 CsA的组织分布主要在肝脏，由肝脏细胞色素P450酶系代谢，主要经胆汁及粪便排泄，6%经尿排出。肝功能减退可减少CsA的清除和代谢，造成CsA在体内蓄积，增加其全血浓度，大部分轻中度肝功能异常患者可通过减量及采取护肝措施恢复肝功能，但对胆红素＞100μmol/L的患者，一般很难治愈，最后死于肝衰竭。
5.4.2 胃肠道的影响 CsA主要在回肠缓慢吸收，胃排空加快、糖尿病患者胃低张力、长期服药可增加药物的吸收。而胃排空减慢、胆汁分流、胃肠蠕动增加、胰外分泌减少、腹泻和肠炎均可减少药物的吸收。
5.4.3 血红细胞数量及血红蛋白含量 临床发现CsA血浓度与红细胞（RBC）数、血红蛋白（HGB）含量呈正相关，可能因长期慢性肾衰，导致体内促红细胞生长素水平低下，而影响骨髓造血机能。肾移植术后，短期内体内促红细胞生长素还达不到正常水平，故而患者血红细胞（ RBC）数，血红蛋白（HGB）含量较低。而CsA广泛分布于所有血液中，60%～70%被血红细胞摄取，约30%与血浆蛋白和其他蛋白结合，因此血RBC、HGB会影响CsA血浓度。
6 影响血药浓度监测值的因素
6.1 服药时间及采血时间 服药时间直接影响到CsA的血药浓度监测值。CsA的服药方法为q12h，血药浓度监测点为谷浓度Cmin及峰浓度Cmax。由此正确的采血时间应在每次服药前测定谷浓度及服药后的2h测定峰浓度。
6.2 监测时机 服用CsA后达稳态血药浓度的时间一般为3d，肝功能异常的患者达稳态血药浓度的时间则更长，因此，对于一般患者CsA血药浓度监测时间应在调节剂量始起3d后，才能取得准确的CsA血药浓度监测值。
6.3 采血部位 CsA静脉给药时，其血药浓度监测样本的采集部位应是输液侧的对侧，以确保样本的血药浓度值能反映患者体内的药物浓度。
6.4 放置时间对血药浓度的影响 王卓等报道FPIA法测定CsA血药浓度，血样放置2周，室温下或冷藏的标本测定结果与保存前统计学比较差异无显著性，但冷藏者变异较小。结果提示全血标本在室温下至少可稳定保存2周，但冷藏仍是最佳保存方法。通常邮寄的血样大都以特快专递方式邮寄，一般在3～5d内即可寄到，如无冷藏措施也不会影响测定结果。
6.5 不同稀释剂对血药浓度的影响 王卓等报道，全血CsA样品需要稀释时，仍应严格以质控标准试剂盒所带空白全血稀释较好。用注射用水或配套缓冲液稀释则会对测定结果带来统计学意义的误差。以上实验观察的保存条件和保存时间样本量也不够大，因此相关数据还有待不断积累补充。
综上所述，由于CsA血药浓度与疗效及毒性密切相关，生物利用度个体差异较大，血药浓度受许多因素的影响，因此对血药浓度进行监测，寻找影响血药浓度变化的可能因素，分析CsA血药浓度治疗的个体差异，对于提高器官移植的成功率，促进CsA在自身免疫性疾病治疗中的合理应用，降低其毒性和不良反应，具有重要的临床意义。
参考文献 略
来源：《中国城乡企业卫生》 2010年8月第4期（总第138期）
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发表于 2012-7-20 20:58:54
发表于 2012-7-20 21:39:24
