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本帖最后由 大光 于 2012-7-28 16:15 编辑
器官移植后妊娠
卞军 孙祥宙 综述 邓春华 审校
中山大学附属第一医院泌尿外科
1958年Murray等在世界上首次报道了肾移植术后成功妊娠的病例，1978年Walcott等报道了世界第1例肝移植术后足月妊娠成功分娩的病例。随着器官移植的广泛开展及成功率的不断提高，全世界器官移植受者妊娠并成功生育婴儿的数量已超过1.5万名。由于器官移植受者妊娠存在较大的风险，不但可能出现免疫抑制剂对妊娠结局及胎儿造成不良影响，妊娠状态也可能对孕妇及移植物的健康造成威胁，因此器官移植后妊娠逐渐受到移植界及妇产科界的关注，因此也相继成立了相应的机构，美国在1991年的成立的的国家妊娠登记处（The National Transplant Pregnancy Registry，NTPR），英国1997年也成立移植妊娠登记处（UK Transplant Pregnancy）以及欧洲透析移植协会(European Dialysis and Transplant Association, EDTA）负责移植妊娠登记。本文就目前器官移植受者术后妊娠的相关问题作一综述。
1 器官移植受者术后妊娠条件
器官移植女性受者妊娠前理想的状况是维持量免疫抑制剂治疗，无排斥反应征象，移植物功能稳定，孕妇合并的其它疾病如高血压、糖尿病等控制良好。那些在妊娠前移植器官功能稳定和其它疾病控制良好的女性受者，妊娠不会永久性损害移植物的功能。欧洲肾移植术后妊娠指南（EBPG）认为对于育龄期肾移植术后妇女，在符合以下标准的情况下允许妊娠：①接受尸体器官移植后至少2年（接受活体器官移植后至少1年）且移植后5年内保持良好的一般健康；②稳定的肾功能，血清肌酐<177μmol/L，血清肌酐<133μmol/L为最佳；③无急性排斥反应发生，亦无证据表明有进行性排斥反应；④血压正常或采用最小限量的降压药（只需用一种降压药）时血压≤140/90 mmHg；⑤蛋白尿<500 mg/24 h；⑥同种移植肾超声检查正常（无肾盂肾盏扩张）；⑦免疫抑制药减少到维持量：泼尼松≤15 mg/d，硫唑嘌呤≤2 mg/kg/d，治疗水平的环孢素A或他克莫司，但霉酚酸酯和西罗莫司禁忌使用（应在计划受孕前6周停用霉酚酸酯和西罗莫司）；⑧移植前接种过风疹病毒疫苗。然而随着各种新型免疫抑制剂的使用和临床经验的积累，2003年3月美国移植协会（AST）达成共识，认为移植后女性受者1年移植物功能稳定，且妊娠前1年未发生排斥反应，那么妊娠将是安全的，此时女性受者机体完全康复、不再使用激素、免疫抑制剂浓度也比较稳定。目前这一标准也在美国广泛采用。
当前尚无肝移植术后受者考虑妊娠的具体标准，肝移植术后适合妊娠的时间和时机，各移植中心也有不同的认识，可参考肾脏移植受者术后妊娠的上述标准。普遍认为肝移植后妇女妊娠的时间应在术后2年以上，移植肝功能应处于稳定状态而且受者肝功能正常。
据报道其它器官移植如胰腺移植以及多器官联合移植的受者也能够安全妊娠。
2 器官移植对女性受者生殖内分泌及妊娠率的影响
所有类型器官移植的育龄女性受者，术前常伴有停经，一般与下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调有关。Mattix等随访调查结果表明，约半数绝经前肾移植妇女于术后月经状况恢复正常。肾移植成功后，内分泌及生殖系统功能可随移植肾功能的改善逐渐恢复正常，肾移植育龄女性受者平均6个月即可恢复正常排卵，生育能力随之完全或部分恢复。90％的肝移植术后妇女在移植术后月经能恢复正常，平均月经恢复正常的时间为10个月。育龄女性肾移植受者总体妊娠率为2%～5%，低于正常人群。但Lessan-Pezeshki等报道肾移植后有生育要求的受者不孕率为10.4%，与正常人群相似，可能由于某些育龄受者因自身顾虑或医生建议而主动选择避孕有关。
3 妊娠对移植器官的影响
关于妊娠是否影响同种异体移植物短期和长期预后这一问题仍有很多争论。大多数研究表明，在肾移植术后血清肌酐<133μmol/L的妇女中，妊娠本身对长期的移植物机能和存活并无有害影响。NTPR的资料显示在分娩后2年内，采用环孢素A、环孢素A乳剂和他克莫司治疗的妇女中，移植物功能丧失分别为8%、1.8%和10%。大多数的研究都表明至少2项重要的标准对母体移植肾长期预后产生很大的影响：受孕时的血清肌酐水平以及移植与妊娠间隔时间。只要受孕时的血清肌酐<133μmol/L，妊娠对移植肾功能便没有损害作用。若血清肌酐>200μmol/L的受者进行妊娠则对移植肾产生进行性损害，往往在产后2年需要透析。研究表明血清肌酐>266μmol/L时妊娠的受者和血清肌酐<133μmol/L的受者相比，移植物功能丧失的风险高3倍，同时妊娠前、妊娠中和妊娠后的排斥反应发生率均增高，分别为54%对33%、13%对2%和28%对5%。至于移植和妊娠之间的时间间隔，从目前的研究中得到的重要结论是移植后和受孕之间理想的间隔为2至5年。病人在移植后2年内受孕更常发生排斥反应和移植肾功能长期恶化；然而过长的间隔时间（＞5年）由于母亲年龄变大和随时间延长移植肾功能逐渐减退，也不利于妊娠。但是随着肾移植受者术后生存时间的延长，也有研究发现，肾移植与妊娠间隔时间＞5年与间隔时间为1.5年～2.5年的的受者相比较，间隔时间＞5年的受者仍能维持稳定的移植肾功能，并没有因为肾移植术后时间较长而增加妊娠相关移植肾功能能丧失的风险。总而言之，血清肌酐水平、血压、蛋白尿水平和移植与妊娠之间足够长的间隔时间是预测母体和移植物预后的重要的因素。Kim等的研究显示，移植与妊娠间隔时间＜1年较间隔时间＞1年的受者剖宫产率有所升高，虽仍可获得良好的妊娠结局，不过由于受者此阶段移植肾功能尚未稳定，且有可能发生排斥反应，故应慎重考虑妊娠时机。
截止2000年，美国136例肝移植术后妊娠，共有11例在妊娠期间发生了经肝穿刺活检证实的移植物急性排斥反应。在匹兹堡大学移植中心的研究中，37例肝移植术后以他克莫司为免疫抑制剂的受者共分娩49例新生儿，有1例妇女产后死于腹主动脉血栓形成，有2例妇女分别于术后67个月和40个月死于慢性排斥反应，但并不能将死亡直接归咎于妊娠本身。这项研究表明肝移植术后妊娠直接导致的排斥反应和移植物丧失功能发生率较低，但肝移植术后妊娠成功分娩在全球范围的例数尚少，仍需要进一步研究。
4 器官移植对妊娠的影响
移植后妊娠对母亲的危险主要包括感染、蛋白尿、贫血、高血压和急性排斥反应。移植受者孕妇意外流产的发生率并不比普通人群高。由于长期应用皮质类固醇使胎膜的结缔组织变薄弱，肾移植后妇女胎膜早破（PROM）发生率为20%～40%。而先兆子痫、肾功能减退、胎儿窘迫、胎膜早破等原因导致的肾移植后妊娠患者早产率高达45～60%，明显高于普通人群。接受器官移植的妇女其分娩的平均孕龄约为36周，早产率和免疫抑制药物类型及移植-妊娠间隔时间均无显著关系。
5 围产期相关问题
5.1 终止妊娠的指征及分娩方式
肾移植后妊娠的分娩时机取决于肾功能的改变和产科原因，肾功能持续恶化危及移植肾的存活或因产科原因妊娠不宜继续时，应及时终止妊娠。Murray认为有下列指征之一者必须终止妊娠：①移植肾肌酐清除率在50mL／min以下；②持续有尿蛋白或尿蛋白增加者；③妊娠初、中期，肌酐明显上升者；④泌尿生殖系统严重疾病者；⑤发生排斥反应者。另外在发生下列情况时，亦应果断终止妊娠：①产科原因如重度妊高症、胎儿宫内窘迫、胎膜早破、胎儿畸形、胎儿死亡等；②肾功能监测显示严重损害并逐渐加重，危及移植肾的功能和存活。
多数学者认为，足月经阴道分娩是完全可行的，推荐进行阴道分娩，但至少50%的病例需进行剖宫产。虽然移植肾位于髂窝内，但并不影响产道，若无产科原因可自然分娩。在如下情况时可以考虑行剖宫产：①具备标准产科指征时；②长期肾功能衰竭或长期透析，或长期使用皮质激素所造成的骨盆骨营养不良时；③头盆不称或移植肾受压。但是以前的泌尿系手术和（或）腹膜炎，会给子宫下段剖宫产术造成困难。在分娩时，注意监护产妇心血管状态，维持水电解质平衡，观察体温、血压、脉搏变化，严格进行无菌操作，引产、人工破膜、会阴切开等手术操作后使用不损害肾功能的抗生素预防感染，增加皮质类固醇激素用量（分娩时增至100mg氢化可的松）避免急性排斥反应发生。
肝移植术后妊娠报道较少。分娩期应密切注意阴道分娩的难易程度，预防并发症的发生，适当放宽剖宫产指征。值得注意的是妊娠妇女分娩时体能不足是影响肝移植受者分娩方式的重要原因之一。
5.2 产后哺乳
产后不推荐进行母乳喂养，因为免疫抑制剂能分泌至母乳中。例如，在母亲血液和母乳中进行的环孢素A测定表明血液/母乳比率为0.84，乳汁中浓度高于血中浓度。他克莫司乳汁中最高药物浓度和平均药物浓度分别为0.57 mg/mL和0.429 mg/mL，推算得婴儿每日摄入0.06 mg/kg，摄入药量非常有限。但是这些免疫抑制药物对婴儿的潜在性危害目前并不十分清楚，因此对服用免疫移植剂的受者不鼓励进行母乳喂养，WHO药物和人类授乳工作组推荐瓶哺法人工喂养。
5.3 避孕方法选择
因为育龄期妇女肾移植术后月经状况恢复正常，为了避免意外受孕，因此应该考虑计划妊娠前及时避孕。虽然国外肾移植后妇女有2次或者多次妊娠成功的报道，但从器官移植女性受者的健康角度考虑，仍然以一次成功妊娠为好，产后也应及时避孕。避孕的手段有：①自愿绝育者，可在剖宫产的同时行输卵管结扎术；②亦可采用工具避孕，如放置宫内节育器（IUD），但有引起感染的危险，故不主张使用IUD，可使用避孕套和宫颈帽；③避孕药可引起或加重高血压及血栓形成，并且能影响免疫系统，一般不主张使用。
6 免疫抑制剂相关问题
6.1 免疫抑制剂的选择和应用
对于器官移植受者而言，最令人担心的问题仍是移植后妊娠对胎儿的影响，由于长期使用免疫抑制剂，药物对胎儿的毒性是关注的焦点。考虑到妊娠期孕妇血容量增加等原因，需要适当增加免疫抑制药的剂量。临床上使用可以参考美国FDA的移植后妊娠免疫抑制药用药分类。分为A、B、C、D、X各级别，A级为无危险性，B级为无对人有危险性的证据，C级为危险性不能排除，D级为有肯定的危险性证据，X级为禁忌使用。属于B级的有皮质类固醇激素和巴利昔单抗（basiliximab）；属于C级的有环孢素A、他克莫司(FK506)、雷帕霉素、单克隆抗体（OKT3）、达(克)珠单抗（daclizumab）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）；属于D级的有硫唑嘌呤、霉酚酸酯（MMF）、霉酚酸。FDA的妊娠用药分类并不是选择特定免疫抑制剂的唯一原因。由于其血液药物浓度能被测量，如环孢素A乳剂和FK506这些药物被优先考虑。目前器官移植者妊娠期最常用免疫抑制剂方案为皮质激素、环孢素A/他克莫司、硫唑嘌呤三联用药。
6.2 免疫抑制剂对胎儿及新生儿的影响
6.2.1 胎儿及新生儿畸形
免疫抑制剂一般为水溶性且分子量小，容易通过胎盘，影响胎儿生长，妊娠期使用的安全性一直备受关注。动物实验及临床应用证实霉酚酸对胎儿有较肯定致畸作用，临床上妊娠期使用霉酚酸有导致胎儿严重多发畸形报道，因此妊娠前6周必须停药。
考虑到有发生急性排斥反应的危险，目前难以大规模地对免疫抑制剂安全性进行随机性研究。通过对临床资料的回顾性分析发现，人类使用标准免疫抑制剂后的畸胎发生率是有限的。根据NTPR统计，移植后妊娠的结构性畸形发生率大约为4%～5%，与健康孕妇的3%相比，没有明显的统计学差异。最近进行的一项关于环孢素A暴露后的胎儿结局的meta分析结果表明，尽管与健康孕妇间差别无显著性，但暴露组的先天畸形发病率呈现4倍增加。
不同免疫抑制剂致胎儿畸形发生率有差异：糖皮质激素类为4%，硫唑嘌呤7%，环孢素A为3%～5%，他克莫司5.9%，畸形均无特异性。已经报告的器官移植后妊娠的胎儿及新生儿先天畸形类型有多种，如唇腭裂、心脏缺陷、卵圆孔未闭、先天性肾盂积水、腹疝、隐睾、多指/多趾、肺发育不全、爪形手等，不同移植器官与畸形类型无明显相关性。
6.2.2 新生儿死亡
器官移植病人的新生儿死亡率高于普通人群。更详细的数据是：1980年代美国移植病人的新生儿死亡率为3%，而当时全美的婴儿死亡率为1.1%～1.3%，1990年代该值分别为2.8%、0.58%；欧洲为3.5%；1965至1980年对西班牙接受移植手术的妇女的一项调查显示为10%，围产期死亡率比同一产科病房的普通人群高10倍。
6.2.3 新生儿免疫功能异常
接受器官移植的病人在妊娠时服用的免疫抑制剂很容易通过胎盘，从而影响胎儿免疫系统发育，尤其是淋巴细胞的发育，且其影响延续超过1岁。由于胎儿免疫系统从母体药物作用影响中恢复的时间尚不清楚，建议婴儿的常规免疫计划应该推迟至出生6个月以后。
6.2.4 新生儿其它问题
除上述问题以外，根据文献报道，新生儿随访过程中神经认知障碍的发生率为4%，注意缺陷多动障碍（ADHD）也是一个值得注意的问题，其发生率约为5.2%～11%，不过从观察来看并没有造成学习障碍等负面影响，长期效果仍在继续观察。另外，早熟的发生率为33％。
综上所述，器官移植女性受者术后可恢复正常生殖功能，部分生育年龄女性受者在适合的条件下可成功妊娠及分娩。妊娠不会对移植器官功能和存活率造成显著影响。器官移植后妊娠期免疫抑制剂的使用对胎儿有一定影响，但并未显著增加新生儿畸形率，对新生儿存活无显著影响，但器官移植后妊娠新生儿的预后仍需长期随访。
参考文献 略
来源：《中华器官移植杂志》 2011年32卷01期
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