肾移植受者免疫抑制维持治疗期
霉酚酸酯剂量与霉酚酸暴露的关系
作者：安会敏 周佩军 徐达 王祥慧 邵琨
作者单位：上海交通大学 医学院附属瑞金医院泌尿外科
来源：《上海交通大学学报(医学版)》2012年第32卷第6期
霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)、钙神经蛋白抑制剂和强的松(prednisone，Pred)组成的三联免疫抑制方案是目前肾移植受者最常用的维持期用药方案。MMF服用后在体内迅速转化为活性产物霉酚酸(mycophenolate acid，MPA)，而MPA可以通过选择性抑制单磷酸肌苷脱氢酶，阻断嘌呤的合成途径，选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖，从而发挥免疫抑制作用。
多项研究表明，MMF可以明显降低肾移植术后急性排斥反应的发生率。MPA血药浓度—时间曲线下面积(area under the curve，AUC)不仅与临床排斥反应的发生密切相关，与不良反应的发生亦具有一定的相关性。据报道，MPA AUC公认的目标暴露范围为30～60mg·h/L。既往研究发现，MPA药代动力学特征存在明显的个体差异，也存在人种差异。本研究在国内首次对免疫抑制维持治疗期肾移植受者的MPA暴露水平进行临床观察。
1 对象与方法
1.1 对象
在上海交通大学医学院附属瑞金医院器官移植中心接受肾移植手术的60名肾移植受者，其中男性42例，女性18例，年龄21～71岁，平均年龄(50.00±12.76)岁；门诊规律随访2年以上，均采用环孢素A(cyclosporine A，CsA)、MMF和Pred三联免疫抑制方案治疗，6个月内免疫抑制方案及药物剂量均未作调整。研究经医院伦理委员会批准，并获得患者的知情同意。根据口服MMF剂量，将患者分为MMF低剂量组(MMF＜1.5g/d，n=18)、MMF推荐剂量组(MMF=1.5g/d，n=29)和MMF高剂量组(MMF＞1.5g/d，n=13)。
1.2 方法
1.2.1 血浆MPA浓度测定 于同日患者服用MMF后0.5、2、4h分3次采集外周静脉血，以EDTA抗凝，采用酶增强免疫分析技术(enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT)测定血浆MPA浓度。所有标本分离血浆后，－40℃保存。所用仪器包括Syva药物浓度分析仪、MPA测定试剂盒(批号6R919UL)、MPA定标液(批号6R929UL)和MPA质控品(批号6R969UL)，均由德国西门子公司提供。按照标准操作规范，以EMIT 2000 MPA定标液进行定标，采用EMIT 2000进行测定。每次测定样本时对质控品进行平行测定。根据有限采样法(limited sampling strategy，LSS)推导并验证的MPA AUC简化计算公式(MPA-AUC 0－12h = 14.81+0.80×C 0.5+1.56×C 2+4.80×C 4)计算患者MPA暴露水平。根据MPA AUC值，再将患者分为MPA低暴露组(MPA AUC＜30mg·h/L)、MPA目标暴露组(MPA AUC=30～60mg·h/L)和MPA高暴露组(MPA AUC＞60mg·h/L)。
1.2.2 肾功能监测 监测患者血尿素氮、血肌酐、尿酸水平及血肌酐清除率。
1.3 统计学方法 略
2 结果
2.1 基本情况
60例患者的平均体质量为(63.87±9.83)kg，术后时间平均为(87.1±48.2)个月，血肌酐浓度平均为(111.65±35.80)μmol/L，肌酐清除率平均为(69.83±18.67)mL/min，MMF平均用量为(1.44±0.27)g/d，CsA平均用量为(135.00±39.98)mg/d，Pred平均用量为(5.98±3.05)mg/d。随访6个月内，6例患者出现排异反应。
2.2 MPA暴露情况
60例肾移植受者AUC平均值为(59.83±19.42)mg·h/L，最小值为26.18mg·h/L，最大值为111.27mg·h/L。MPA低暴露组3例(5.0%)，MPA目标暴露组31例(51.7%)，MPA高暴露组26例(43.3%)；AUC达标率为51.7%。不同MMF剂量组MPA暴露情况见表1。
不同程度MPA暴露组间基本资料比较见表2，各项指标的组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。MPA低暴露组、MPA目标暴露组、MPA高暴露组的AUC平均值分别为(27.39±1.14)、(48.61±7.75)、(76.95±15.18) mg·h/L。
2.3 伴随用药
不同程度MPA暴露组伴随用药情况见表3。MPA低暴露组、MPA目标暴露组、MPA高暴露组CsA用量分别为(166.67±14.43)mg/d、(137.10±41.27)mg/d、(128.85±37.88)mg/d，呈递减趋势，但组间差异无统计学意义(P＞0.05)。MMF、Pred用量在各组间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。
2.4 肾功能
不同程度MPA暴露组患者肾功能情况比较见表4。各组间血尿素氮、血肌酐、尿酸水平及血肌酐清除率比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。
3 讨论
MMF口服后可以在肠道被迅速吸收，并经过肝脏代谢后迅速转化为其有效活性成分MPA］。MPA在血浆中的峰浓度出现于口服药物后的1～2h；由于存在肠肝循环，服药后6～12h会出现第二个MPA浓度高峰。MPA主要在肝脏、胃肠道代谢为无活性的7,0-葡萄糖醛酸苷霉酚酸。肾功能正常的患者MPA的平均蛋白结合率为97.5%，其中游离部分是MPA的药理学活性成分。
近年来多项研究表明，在药效动力学和药代动力学方面，MMF的吸收、分布和代谢存在较大的个体间及个体内差异。MPA的药代动力学及临床研究表明，MPA AUC可以准确反映MPA在体内的药物代谢过程，与疗效和药物的不良反应具有较好的相关性，而单个时间点的MPA血浆浓度与药物疗效和不良反应的相关性较差。LSS法通过较少的采样点推算患者体内的MPA暴露水平，可用于临床常规治疗药物监测。
纳入本研究的患者在临床随访过程中，医师根据临床事件进行经验性药物剂量调整，事先并未根据MPA AUC水平调整MMF用量。本研究显示，经验性MMF调整用药后的MPA AUC水平多数超出其目标暴露范围。60例肾移植受者中，MPA AUC处于目标暴露范围者共31例(51.7%)；目标暴露范围外的患者共计29例(48.3%)，其中低于目标暴露范围者3例(5.0%)，高于目标暴露范围者26例(43.3%)。
在目前的临床应用中，MMF均采用固定剂量，国外的推荐剂量为2g/d。考虑到人种的差异，国内肾移植受者免疫抑制治疗维持期推荐用药剂量一般为1.5g/d，但不同的移植中心在MMF用量上有明显差异。本中心免疫抑制治疗维持期MMF推荐剂量为1.5g/d，在此基础上，根据患者的临床表现对MMF的剂量作经验性调整。但在这一固定剂量下MPA AUC达标率仅为37.9%，而MMF低于推荐剂量的患者MPA AUC的达标率为66.7%，MMF高于推荐剂量的患者MPA AUC达标率为61.5%。这也显示了MMF的代谢存在明显的个体间差异，MMF的剂量与MPA AUC并无直接的相关性，不能根据MMF的剂量来简单推断MPA的暴露水平。MPA暴露水平高低只能通过治疗药物监测来评价。
作为强效的免疫抑制剂，CsA提高移植物存活率的作用得到广泛证实。然而，由于CsA具有肾毒性，尤其是对于肾移植术后维持期用药的患者，其对肝肾的慢性损伤不容忽视。相关研究显示，减量使用CsA的低毒性免疫抑制方案有利于提高肾移植患者以及移植物的长期存活率。低毒性方案的基础是保证MPA的适当暴露，通过充分发挥MMF的免疫抑制效果，减少CsA和Pred用量，从而降低这两种药物的不良反应。
本研究结果显示，不同程度MPA暴露组患者移植肾功能相仿，提示在经验丰富的移植中心，经长期的临床观察及调整，可以使患者达到临床表现相对平稳的状态；但这种被动调整的周期长，缺乏客观依据，且这种表面的平稳状态有可能缩短移植肾的生存期。
本研究在国内首次对免疫抑制维持治疗期的肾移植患者，系统观察MMF剂量与MPA暴露水平的关系。研究结果提示，对MMF进行治疗药物监测有其必要性。根据MPA暴露水平更合理地调整用药，避免免疫抑制过度或者不足，则可以在较短时间内达到理想的维持期免疫抑制状态。
参考文献 略
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发表于 2012-8-12 14:39:51
发表于 2012-8-12 20:24:54
