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2011年欧洲器官移植年会肾移植研究
作者：杨晓勇 张小东
作者单位：首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科
来源：《中华移植杂志(电子版)》 2012年2月 第6卷第1期
2011年9月4～7日，第15届欧洲器官移植年会在英国苏格兰格拉斯哥召开，来自世界各地的器官移植领域的专家和学者参加这次盛会。本次大会围绕移植物长期存活、边缘供者的应用、新型免疫抑制剂、免疫耐受等多个方面进行了深入交流。本文就肾移植研究热点问题作一简介。
1 影响肾移植后人/肾长期存活主要因素
在过去的数十年间，移植肾的短期存活率有很大的提高，但长期存活率仍不乐观。移植肾长期存活一方面受到慢性排斥反应的影响，另外一方面受到很多非免疫因素的影响。
Israni等对欧美6个移植中心1999～2006年4140例肾移植受者的队列研究结果发现，肾移植后5年发生移植后新发糖尿病(new-onset diabetes after transplantation，NODAT)为839例(20%)，可见肾移植后NODAT发生率高；增加肾移植失败风险引起NODAT的危险因素包括他克莫司、体质量指数＞30kg/m2以及移植时未应用吗替麦考酚酯。
Tatar等对NODAT预测指标进行逐步回归分析结果表明：肾移植前糖化血红蛋白水平、移植前透析时间、男性是肾移植受者发生NODAT的独立预测指标，肾移植前筛查和控制糖化血红蛋白水平有助于减少早期NODAT发生。
Mark等从1994年开始连续16年对422例肾移植受者随访后发现，血管紧张素原(angiotensinogen)基因的多态性增加远期移植肾失功的风险，而AAD1基因多态性增加受者死亡的风险。
Domanski等研究发现GPX1基因C599T多态性增加肾移植受者发生NODAT的风险。
德国海德堡大学Süsal等研究发现检测移植后30d可溶性CD30水平可以预测移植肾丢失的情况，可溶性CD30可以指导肾移植后免疫抑制剂的应用。
Morales等对西班牙12个研究中心2000～2004年2600例肾移植受者进行5年随访研究结果表明，心血管疾病是导致受者死亡的主要原因，特别是对40岁以下受者。
加拿大Pilip Halloran和Arthur Matas教授共同合作进行了两项观察性研究，其中一项研究(The Edmonton Genome Canada Study)纳入315例肾移植受者403例次肾移植术后活组织检查结果显示，移植肾丢失的原因随着时间的延长发生动态变化，最终约65%的移植肾衰竭归因于抗体介导的慢性排斥反应，这中间有48%的患者依从性差。Halloran教授认为，抗体介导的慢性排斥反应和肾小球肾炎导致的炎症损伤和修复反应逐渐进展，最终导致移植肾失功。Halloran教授还提出：通过对活组织检查的组织微阵列测量，并加上一系列的软件分析工具，可帮助判断疾病的进展状态、损伤和萎缩情况，以及发展为移植物衰竭的风险。
在供受者不匹配的受者处理方面，Montgomery等指出，一些高致敏受者移植风险大，对此应进行特殊处理，其中受者的供者特异性抗体水平决定了手术能否成功。血浆置换及抗CD20抗体的应用使HLA不匹配的肾移植成为可能，但受者术后早期易出现抗体介导的排斥反应，而间歇性给予受者补体阻断疗法可能降低抗体介导的排斥反应发生率。Glotz博士亦指出，肾移植术后应用血浆置换及抗体疗法的患者较单用血浆置换效果好，同时降低供者特异性抗体水平是关键，这与抗体介导的排斥反应发生率密切相关。
2 边缘供者的应用
移植器官供需不平衡，导致边缘供肾数量尤其是心死亡器官捐献(donation after cardiac death，DCD)供肾数量增加。如何正确评估器官质量，减轻移植肾损伤，促进肾功能恢复以及合理分配使用供者是当今移植界的热点。
Hoogland等对荷兰1981～2008年334例DCD肾移植受者研究结果表明：可控型DCD肾移植和非可控型DCD肾移植受者近期移植肾功能和远期效果无显著性差异；Kusaka等对日本1983～2009年间523例DCD肾移植受者研究结果表明：移植肾功能延迟＞8d的移植肾长期存活率明显低于功能即刻恢复、移植肾功能延迟≤7d的移植肾；Paredes等对西班牙118例DCD肾移植受者研究结果表明：搏动灌注保存法有效减少受者移植肾功能延迟发生率。
一项来自芬兰白猪肾移植实验结果表明，UW保存液中添加姜黄素控制DCD移植肾缺血再灌注损伤，可避免肾脏纤维化，保护移植肾功能，提高动物存活率，其机制可能与姜黄素抗氧化作用、抑制核因子-κB活性有关。
总之，经过合理干预，降低危险因素，正确评估器官质量，合理选择受者，边缘供者移植可取得良好的效果，有望成为缓解供者短缺的有效途径。
3 临床免疫抑制剂研究
3.1 贝拉西普
贝拉西普(belatacept)在本次大会上备受关注。贝拉西普是一种共刺激分子阻断剂，因为无肾毒性，有望作为钙调磷酸酶抑制剂的替代药物用于肾移植后抗排斥反应的治疗。
Vincenti等报告了1209例器官移植受者自愿参加的、持续3年的随机临床试验结果。两项研究均对贝拉西普和环孢素的疗效进行了比较，其中一项研究的肾源来自活体或标准的冷缺血时间少于24h的尸体供者(BENEFIT)；另一项研究的肾源来自非标准的冷缺血时间大于24h的尸体或DCD供者(BENEFIT-EXT)。结果显示，贝拉西普组病死率和严重感染的发生率低于环孢素组；但是贝拉西普组较多出现进行性多灶性脑白质病和移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)。
Medina Pestana等报道了为期2年、将钙调磷酸酶抑制剂转换为以贝拉西普为基础的免疫抑制方案临床结果：贝拉西普组受者移植肾功能提高。
Charpentier等报告了为期3年的BENEFIT结果，贝拉西普组具有较高的人/肾存活率，但早期会发生急性排斥反应和PTLD；
Rostaing等报道了为期3年、移植前患有糖尿病的受者用贝拉西普治疗结果：与环孢素组相比，贝拉西普组具有较好的移植肾功能；
Larsen等研究结果贝拉西普能更好地抑制供者特异性抗体的形成。
总之，贝拉西普为存在钙调磷酸酶抑制剂肾毒性的移植受者提供了一个新的治疗选择。
3.2 依维莫司
本次大会上，围绕依维莫司(everolimus)安全性和有效性的报道很多。依维莫司作为一种新型雷帕霉素靶蛋白抑制剂，由于其低毒性和抗肿瘤作用，备受人们关注。
ZEUS小组进行了一项前瞻性、多中心、随机的、为期3年、共有503例肾移植受者参与的研究：早期应用环孢素，4.5个月后随机分为依维莫司组和环孢素组。结果24～36个月时，依维莫司组比环孢素组少出现肾小球滤过率下降；在36个月时，依维莫司组肾小球滤过率明显高于环孢素组［(60.6±16.4)mL/(min·1.73m2)与(67.9±21.6)mL/(min·1.73m2)］；活组织检查证实的急性排斥反应的发生率在早期依维莫司组高于环孢素组，但在整个3年时期中没有差别；感染发生率两组相似；总之，受者术后近期环孢素转换为依维莫司，在转换3年时移植肾功能明显改善，安全性和有效性均较好。
Yaqoob等报告依维莫司和环孢素具有很好的协同作用，在24个月时，依维莫司的浓度(C0)控制在3～8ng/mL，与吗替麦考酚酯组相比，依维莫司组环孢素浓度减少60%，而且肾小球滤过率＞60%受者大多分布在依维莫司组，因此安全性和有效性均如Fernandez-Rodriguez等认为移植后近期或远期转换为依维莫司均能改善移植肾功能，但远期转换受者蛋白尿增加，因此建议近期转换。
3.3 他克莫司缓释胶囊
在此次大会上，他克莫司缓释胶囊(新普乐可复)成为一个热点。他克莫司缓释胶囊能够进一步改善移植受者依从性和移植肾功能。
比利时学者报告多中心、开放的、随机的对照试验，219例稳定肾移植受者入组该试验，在继续他克莫司缓释胶囊治疗3个月后按2∶1的比例随机分到他克莫司组(2次/d)和他克莫司缓释胶囊组(1次/d)，继续观察6个月。结果显示，分组前两组受者的依从性曲线重叠，分组后1次/d组的依从性显著优于2次/d组，相差约为15.5%(73.5%与58.0%)。
意大利学者对移植受者进行的他克莫司缓释胶囊调研问卷显示，59.5%的受者反馈依从性差发生率下降，94.8%的受者倾向于减少服药次数。
波兰研究者分析了从他克莫司(2次/d)转换为他克莫司缓释胶囊治疗后对移植肾功能的长期影响。结果显示，转换治疗后3个月肾小球滤过率保持稳定，在转换后24个月时，肾小球滤过率增加了8.9mL/(min·1.73m2)；而血清肌酐水平则随着时间的延长逐渐下降，在转换治疗3个月后肌酐水平与转换前相比差异有统计学意义，而且转换治疗1年内肾小球滤过率的变化与他克莫司剂量或浓度无相关性。因此，长期观察显示，稳定期肾移植受者转换为他克莫司缓释胶囊治疗能改善移植肾功能，而此改变与他克莫司的谷浓度无相关性。
4 免疫耐受基础研究
在基础研究领域，免疫耐受仍然是当前的一个热点。
德国雷根斯堡大学的Hutchinson等在两例肾移植受者体内静脉注射入调节性巨噬细胞后发现，他克莫司剂量减少，移植肾功能维持良好。在移植后1年，两例受者的外周血基因表达呈现移植耐受标志。此外，患者外周血单核细胞中的叉状头螺旋转录因子Foxp3以及耐受相关基因1(tolerance-associated gene 1)mRNA的表达水平也在正常范围内。该研究显示，调节性巨噬细胞能在单一器官移植中作为潜在的免疫调节剂。
Sugimoto等报道，通过供者来源CD11b+细胞诱导树突细胞高表达吲哚胺2,3-加双氧酶建立小鼠皮肤移植模型，进行供者特异性输注，结果移植物长期存活，并高表达供者特异性调节性T细胞，提示可通过供者特异性输注诱导供者特异性免疫耐受。
荷兰鹿特丹大学Baan教授提出通过间叶组织的干细胞和人体内天然的调节性T细胞来诱导CD4+CD25+CD127-Foxp3细胞，从而达到细胞介导免疫治疗排斥反应目的。她还首次提出肾移植受者Foxp3基因多态性与移植物存活状况相关，可以预测肾移植受者预后。她的研究小组报道，去甲基化Foxp3DNA可以作为天然的调节性T细胞的特异性标记。通过这种方法，发现1年后由于应用免疫抑制剂导致肾移植受者体内天然的调节性T细胞下降，这种下降在他克莫司+吗替麦考酚酯组比他克莫司+雷帕霉素组更加明显，通过检测去甲基化Foxp3DNA可以预测移植受者免疫反应性。
参考文献 略
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发表于 2012-8-25 15:47:45
发表于 2012-8-26 13:15:06