环孢素A在肾脏移植中的临床应用指南

大光

环孢素A在肾脏移植中的临床应用指南
（2008.01.18·海南博鳌）


    环孢素A（cyclosporin A，CsA）为11个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤真菌中分离出来的一种强效、选择性的免疫抑制剂。1976年瑞士山德士药厂首次发现CsA并报告它具有免疫抑制作用。同年，英国剑桥的R.Calne在动物的器官移植方面证实CsA具有令人惊喜的效果，并于1978年成功将CsA用于肾脏移植和骨髓移植，CsA从此成为肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰腺、小肠等各类器官移植和细胞移植后免疫抑制治疗的基石，在器官移植医学的发展中起到了至关重要的作用。除此之外，CsA还被广泛用于自身免疫性疾病、部分肾脏疾病和血液病的治疗。

    CsA属于钙神经磷酸酶抑制剂（CNI），其免疫抑制作用机制主要是通过与T细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，通过抑制钙调神经蛋白，在分子水平上干扰、抑制IL-2mRNA的转录，进而抑制IL-2的生成及其受体的表达，使细胞毒T细胞的聚集作用减弱，从而减少其他细胞因子的产生与聚集，使免疫反应减轻或消失。


一、CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度

    （一）使用方法

    1.初始剂量  本品的治疗应于移植手术前12小时开始，10～15mg/kg/d，分2次给药。用量应维持至术后1～2周。再根据血药浓度逐渐减量到2～6mg/kg/d，分2次口服。

    （1）在肾移植的受者中，当接受低于3～4mg/kg/d的较低剂量时，可因环孢素血药浓度低于50～100mg/ml，从而增加发生排斥反应的危险。

    （2）当本品与其他免疫抑制剂合用时（如与糖皮质激素合用，作为三联或四联用药的一部分），开始用量为3～6mg/kg/d，分2次口服。

    2.常用免疫抑制方案下的目标浓度  为保证有效抑制急性排斥反应，目前推荐采用糖皮质激素、CNIs[包括CsA和他克莫司（Tac）]与抗增殖药物[吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（Aza）、西罗莫司（SRL）]联合使用的三联方案，常用的目标浓度见表1。

表1 中国肾移植中心肾移植术后常用免疫抑制方案及目标浓度
=====================================================================
方案            目标谷浓度（C0）ng/ml            目标峰浓度（C2）ng/ml
                                 M1        200～350                         M1       1000～1500
CsA+MMF+PED        M2～3     150～300                       M2～3     800～1200
                               M4～12    100～250                       M4～12    600～1000
                                >12M      >50                                  >12M       >400
=====================================================================

    3.肾移植中CsA目标浓度的调整  受者的CsA目标浓度的制订应个体化，制订目标时应考虑以下情况：

    （1）辅助的免疫抑制治疗：辅助药物的使用可影响C2的目标浓度，如三联方案时C2浓度可低于二联方案；与Aza合用时，CsA剂量应稍高于与MMF合用；与SRL/依维莫司合用时，应降低C2的目标浓度。

    （2）危险因素：如存在HLA不匹配，PRA状态或再移植等情况时，发生排斥反应风险增加，C2目标浓度需要适当增加。

    （3）耐受性降低的危险。

    （4）肾毒性的相对危险。

    （5）移植后的时间：与应用C0监测的经验相同，CsA C2监测的目标浓度均应根据移植时间的推移而逐渐降低。

    （二）CsA浓度的监测

    1.CsA浓度的监测指标及其判读  CsA治疗窗较窄，个体间吸收差异明显。因此CsA剂量必须个体化。移植后受者的临床结果与CsA暴露的曲线下面积（AUC）相关，吸收差异主要发生于服药后的前4个小时内，而且对于正常服用CsA的受者，钙调神经蛋白及白细胞介素-2（IL-2）的最大抑制出现在最初4个小时里，因此服用CsA后的前4个小时是决定成败的重要时段，对该时段药物吸收进行有效监测是临床准确用药所必需。

    大量研究已经证实，传统上用于指导CsA用量的谷浓度（C0）与AUC0-4没有明显的相关性，而C2与AUC0-4之间有较强的相关性，在成人和儿童受者中均如此。因此，给药后2小时的CsA浓度（C2）已被公认为可替代AUC0-4的单点监测指标，在必要时可参考C0及C4、C6浓度。

    移植后的头1～2周内，随着移植后受者肠道运动功能、饮食和其他因素的改善，多数受者的CsA吸收稳步增加。肾移植受者大约在移植后第1个月末CsA吸收达到稳定。

    C2值偏低的受者可能是由于CsA低吸收或延迟吸收，或者是CsA剂量偏小所致。单独应用C2监测不足以区分这些类型的受者，这时可使用简化AUC方法或增加另一时间点的CsA水平检测以帮助判断。

    低吸收者或延迟吸收者判断方法：低吸收者，C2持续偏低且C2值大于随后的时间点浓度（如C4或C6）；延迟吸收者，C2值偏低且C2值小于随后的时间点浓度（如C4或C6）。

    2.C2监测的方法  C2监测的最佳采样时间是用药后2小时±15分钟。在该时间段内采集血样，采样误差可减少至10%以内。C2测定结果与测定方法基本无关，即不同的方法测得的C2值相同。

    3.新移植受者的C2监测  结合C2监测欧洲共识的建议，中国共识专家小组建议对新移植受者进行C2监测时可采取以下策略：

    （1）经常监测C2水平（每周数次）；

    （2）移植后第1周检测附加时间点（如C0、C4、C6或者简化AUC），可以帮助区分低吸收者或延迟吸收者；

    （3）考虑到CsA吸收增加的情况，在改变剂量前需观察、评估C2的变化趋势；

    （4）如果C2持续偏低，或者附加时间点提示受者为CsA低吸收者或延迟吸收者，则需进一步监测；

    （5）当吸收改善时，根据CsA水平使用线性公式计算出的CsA剂量改变可能会导致用药过量，需密切注意。

    4.维持期受者的C2监测  在维持治疗期移植受者中，采用C2监测可以识别CsA过量。维持期受者应该考虑至少每年监测一次C2。使用C2水平检测免疫抑制剂是否过度有助于减少CsA肾毒性而提高异体移植物的长期存活率。药物治疗变动可能影响CsA代谢，从而改变C2与AUC关系，此时增加监测C2次数和（或）检测简化AUC是必需的，特别是受者需要长期接受这种治疗时。


二、药物剂量需要调整的情况及处理

    （一）移植后早期CsA低吸收和延迟吸收受者的管理

    1.CsA低吸收和延迟吸收表现和原因  移植早期10%～20%的肾移植受者可能出现CsA低吸收或延迟吸收。低吸收受者吸收过程正常，CsA峰浓度出现在C2水平，但是峰值和AUC均较低。延迟吸收者的吸收可能是足量的，尽管有一个延迟的峰浓度，但也可能是低吸收者且有发生排斥反应的危险。多数受者在移植后1个月可恢复正常吸收模式。

    CsA低吸收者或延迟吸收的危险因素尚未完全阐明。糖尿病、肝损害、需要透析治疗的急性肾小管坏死、影响肠道运动的全身疾病等可能是肾移植受者CsA低吸收和延迟吸收的危险因素。

    2.CsA低吸收和延迟吸收受者的管理

    （1）为减少低吸收和延迟吸收对受者带来的不利影响，临床上应注意：

    1）早期识别可能导致CsA低吸收和延迟吸收的危险因素，如为可纠正因素，应予以纠正。

    2）如怀疑发生低吸收和延迟吸收，即增加监测时间点，区分移植后早期CsA低吸收者或延迟吸收者。如果受者被确定为CsA低吸收者或延迟吸收者，需采取以下措施：进行简化的AUC测定（如C0、C4、C6）；除了C2监测外，增加C4或C6监测；监测AUC0-4和AUC0-12。由于吸收模式常会恢复正常，移植早期应该重复监测。当吸收恢复正常后，单用C2监测可能就足够了。

    3）延迟吸收者如可获得足够CsA暴露，则不需特殊处理，如暴露不足，参考低吸收者的处理方法。

    （2）低吸收者可考虑：

    1）加用诱导治疗；

    2）增加CsA剂量直到足够的吸收水平；

    3）经常监测C2，防止吸收改善后药物过量；

    4）加用另一种免疫抑制剂，或增加现有辅助药物的剂量；

    5）静脉使用CsA；

    6）调整免疫抑制方案：如选用Tac、SRL和依维莫司。

    （二）儿童使用CsA时的剂量调整

    儿童的体表面积与体重的比值要高于正常成年人，有研究证实儿童的给药剂量按体表面积计算比按体重给药更有利，如按体重给药，单位体重剂量要略高于成人。

    （三）老年人使用CsA时的剂量调整

    考虑到老年人的肝脏代谢功能下降和免疫状态下降，老年人的CsA剂量应较正常成年人略低。

    （四）移植肾功能延迟恢复受者的免疫抑制方案

    临床上如果发生移植肾功能延迟恢复（DGF），首先需要考虑的问题是如何预防DGF受者发生急性排斥反应，以及促使缺血的肾脏恢复功能。CNI的肾毒性限制了其在DGF发生时的足量应用。目前提倡的策略是诱导治疗联合采用小剂量CsA或延迟使用CsA的方案，目的是预防急性排斥反应同时促使肾功能恢复。需要注意的是，研究证明，延迟使用或作用低剂量CsA治疗是有效的，而完全避免CsA应用可能导致急性排斥反应增加。因此，对于DGF受者建议加用抗IL-2R抗体诱导治疗，并可延迟使用低剂量（1/2量）CsA，直至肾功能恢复。


三、肾移植中CNI的选择

    在以下情况下，基础CNI需首先考虑使用CsA：

    （一）确诊为移植后新发糖尿病受者

    移植后新发糖尿病（PTDM）是移植受者重要的远期并发症，是影响受者长期预后与供肾存活的关键因素。有研究显示，发生PTDM的受者移植肾功能丧失的危险性增加65%，死亡的危险性增加87%。而且PTDM受者相对于非PTDM受者缺血性心血脏病的危险显著增加，其中女性受者的危险增加更严重。

    免疫抑制药物包括糖皮质激素、CNIs都与PDTM直接相关。使用糖皮质激素治疗已被公认为PTDM最重要的危险因素，CNIs的使用也与PTDM危险增加相关。有证据显示，在肾移植、肝移植、心脏移植和肺移植中，Tac都比CsA的致糖尿病作用更强，特别是在高危受者中。

    有研究报告指出，在肝、肾PTDM的Tac治疗者中，换用CsA会使血糖代谢得到改善。而且对每位发生PTDM的受者，Tac治疗比CsA治疗的费用更高。

    中国共识专家小组认为，调整免疫抑制治疗方案是控制PTDM的关键内容。推荐移植后糖皮质激素快速减量，并可进一步考虑免糖皮质激素的治疗方案。如果高血糖持续存在，应考虑以CsA替换Tac。两种药物的剂量均要进行个体化调整，确保免疫抑制治疗效果并密切监测受者的血糖。如果血糖不能良好控制，应考虑停用CNI。终止CNI的时机和所选用的治疗方案都可能增加发生排斥反应的风险。因此一旦进行这样的调整，必须对受者进行密切监测。

    （二）具有糖尿病高危因素和与免疫抑制治疗有关糖代谢异常的受者

    有证据显示，以下患者属于糖尿病高危人群：

    1.糖尿病前期，包括空腹血糖受损（IFG，FPG 6.1～6.9mmol/L）和糖耐量受损（IGT，FPG<7.0mmol/L且OGTT2小时PG7.8～11.1mmol/L）。

    2.糖尿病家庭史。

    3.肥胖  体重>70kg或者BMI>25。

    4.HCV+。

    5.年龄>40岁。

    6.合并IFG、IGT及肥胖之外的其他代谢综合征。

    7.减用或停用糖皮质激素后不能缓解的糖代谢异常。

    8.使用Tac后不可缓解的糖代谢异常。

    为减少治疗导致糖尿病的危险性，在糖尿病高危个体制订免疫抑制方案时，需要在PTDM危险性、每个受者发生急性排斥反应的危险性、不同治疗方案的医疗费用等因素之间加以权衡。对这类受者的免疫抑制治疗可参考对已发生PTDM受者的治疗，尽量避免糖皮质激素和Tac的致糖尿病作用。

    （三）丙型肝炎病毒感染的肾移植受者

    丙型肝炎病毒感染（HCV+）的肾移植受者无疑会遇到控制移植后HCV感染的问题。CsA已被证实对HCV存在抗病毒活性。CsA可抑制丙型肝炎病毒RNA的复制，而Tac无此作用。同时CsA提高慢性丙型肝炎受者对干扰素α2b的持久病毒学应答率。与Tac相比，CsA有延长至再次移植时间的趋势，并显著提高肝、肾移植物和受者的存活率。此外，HCV+受者的PTDM发病率高于HCV-的受者，在Tac治疗的受者中，PTDM发病率更高于CsA治疗受者。因此，在这种情况下，以CsA作为基础免疫抑制剂要优于Tac。

    （四）活体肾移植受者

    最近的研究显示，CsA较Tac在活体器官移植中具有更大的优势。使用Tac-MMF方案免疫抑制治疗肾移植失败的危险比CsA-MMF方案增加23%，使用Tac作为基础CNI的受者PTDM发病率高于使用CsA作为基础CNI者。同时与Tac相比，使用CsA的活体肾移植受者，移植物存活率较高，支付的医疗费用较低。因此在活体肾移植受者中，推荐将CsA作为基础免疫抑制剂。

    （五）从其他CNI转换为CsA的情况

    1.使用Tac后血糖持续升高，难以控制的受者  对此类受者，应高度警惕PTDM的发生，应及早转换为CsA治疗。

    2.无法耐受Tac不良反应的受者  Tac的近期或远期不良反应包括神经毒性、糖尿病、肾毒性、胃肠道反应、心肌毒性、移植后淋巴结增殖性疾病（PTLD）及溶血性贫血等，对于无法耐受以上不良反应的受者可考虑采用CsA补救治疗。

    3.使用Tac出现吸收不良的受者  如调整Tac用药方案无效，可考虑转换为CsA治疗。


四、CsA不良反应

    许多与环孢素治疗有关的副作用呈剂量依赖性，并在剂量降低后减退。各种适应证总的副作用谱基本相同；但其发生率和严重程度有差别。由于移植后要求较高的初始剂量和较长的维持治疗，因此移植受者发生的副作用要比其他适应证的患者更频繁，通常也更严重。其常见的副作用包括肾功能障碍，高血压，神经系统症状包括震颤、头痛，消化系统症状如畏食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、牙龈增生，肝功能障碍伴高胆红素血症，高脂血症等。如其他CNI一样，最重要的副作用为肾脏毒性，多项对CsA肾毒性的长期随访研究显示，发生CsA肾毒性的主要危险因素包括：

    1.CsA治疗疗程>24个月。

    2.CsA治疗期间，重度蛋白尿持续时间>30天。

    3.高龄。

    4.CsA起始剂量过大（>5.5mg/kg/d）。

    5.血清肌酐升高幅度过大。

    6.既往肾损伤（基础血肌酐水平异常）。

    因此，对合并以上危险因素的移植受者，使用CsA时必须规范、谨慎，选择肾毒性小的方案并积极随访肾功能变化。


五、药物相互作用

    已知多种药物通过抑制或诱导涉及CsA代谢的酶，特别是细胞色素P450来增加或降低血浆或全血中CsA水平。

    （一）降低CsA水平的药物

    包括巴比妥盐、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、萘夫西林、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂、利福平、奥曲肽、普罗考布、奥利司他、贯叶连翘、噻氯匹定、磺吡酮、特比萘芬和波生坦等。

    （二）增加CsA水平的药物

    包括大环内酯类抗生素（如：红霉素、阿奇霉素和克拉霉素）、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米、甲氧氯普胺、口用避孕药、达那唑、甲泼尼龙（高剂量）、别嘌醇、胺碘酮、胆酸和衍生物、蛋白酶抑制剂、伊马替尼和秋水仙碱等。

    （三）其他相关的药物相互作用

    当CsA与具有肾毒性协同作用的其他药物一起使用时应谨慎，如：氨基糖苷类抗生素（包括庆大霉素、妥布霉素）、两性霉素B、环丙沙星、万古霉素、甲氧苄啶（+磺胺甲噁唑）、非甾体抗炎药（包括双氯芬酸、萘普生、舒林酸）、美法仑、组胺H2受体拮抗剂（如西咪替丁、雷尼替丁）和甲氨蝶呤等。

    因可能增加肾毒性而应避免与Tac合并用药。

    CsA对其他药物的相互作用从略。

参考文献 略

   
附：编著者名单

执笔：

蔡明  中国人民解放军第309医院
王强  中国人民解放军第309医院

编委（以姓氏笔画为序）：

于立新  南方医科大学第一附属医院
马麟麟  首都医科大学附属北京友谊医院
王  强  中国人民解放军第309医院
石炳毅  中国人民解放军第309医院
田  野  首都医科大学附属北京友谊医院
卢一平  四川大学华西医院
朱有华  第二军医大学第二附属医院
朱同玉  复旦大学附属中山医院
刘  龙  沈阳军区总医院
肖序仁  中国人民解放军总医院
张  炜  南京医科大学第一附属医院
陈  实  华中科技大学同济医学院附属同济医院
陈立中  中山大学附属第一医院
明长生  华中科技大学同济医学院附属同济医院
徐  达  上海交通大学医学院附属瑞金医院
高居忠  首都医科大学附属北京朝阳医院
傅耀文  吉林大学第一医院
曾凡军  华中科技大学同济医学院附属同济医院
蔡  明  中国人民解放军第309医院
谭建明  南京军区总医院
薛武军  西安交通大学医学院第一附属医院

来源：中华医学会《临床诊疗指南·器官移植学分册（2010版）》 人民卫生出版社，2010.9

三肾爷

很好的资料，收藏了

洋芋头

j可是找到适合自己的csa浓度真的很难

洋芋头

j可是找到适合自己的csa浓度真的很难