雷公藤制剂在肾移植中的应用学习报告

大光

我服用雷公藤多苷片已经整整十年了，现在把以前拼凑的一篇帖子略作增删，重新发表，也算给中国原创的免疫抑制剂作个广告吧。


雷公藤制剂在肾移植中的应用学习报告
（非专业抄文，慎作参考！）
原发表于 2008-12-8 8:05:15 和讯博客

   
　　雷公藤属卫矛科木质藤本植物，主要分布于长江以南。其味苦、辛，性凉，归肝、肾经，有大毒，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效。20世纪60年代末发现雷公藤治疗类风湿性关节炎有显著效果后，人们开始对其有效成分进行提取和药理作用研究，陆续发现了雷公藤及其提取物的免疫抑制作用，并广泛用于治疗多种自身免疫性疾病。雷公藤提取物有雷公藤片（全根提取物）、雷诺酯片（叶提取物）、雷公藤多苷片（根芯提取物），以及雷公藤内酯醇、去甲泽拉木醛（根皮提取物）等单体成分，还有根据雷公藤单体成分结构而研制的人工合成物。目前临床应用较广的是雷公藤多苷片（旧称雷公藤多甙片）。

　　1977年，黎磊石首创以雷公藤（原生药汤剂）治疗肾小球肾炎获得成功，之后雷公藤制剂广泛应用于慢性肾炎、狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎等肾小球疾病的治疗。

　　1990年，在动物实验的基础上，李炎唐等首次将雷公藤多苷应用于肾移植临床抗排斥治疗，获得成功。

　　
　　一、雷公藤制剂的免疫抑制作用

　　药理研究表明，雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗肿瘤、减少蛋白尿和影响生殖等多种功能。

　　据我国学者公布的已确定化学结构的雷公藤成分至少有100多种，其中约70种具有不同的药理作用。其多种药理活性成分，不仅一种成分有多种活性，而且不同成分又有相似活性。具有免疫抑制活性的主要成分是苷类和二萜类、三萜类等，雷公藤内酯醇（雷公藤甲素）是雷公藤免疫活性的集中部位。

　　雷公藤制剂（雷公藤内酯醇、雷公藤多苷等）具有独特的、确切的免疫抑制作用。能抑制免疫细胞的功能和T细胞增殖，促进活化T细胞的凋亡；能抑制巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞的活化，抑制白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子的产生，从而抑制细胞免疫的进一步活化。另一方面，雷公藤制剂亦能有效抑制体液免疫反应，能明显抑制胸腺依赖抗原诱导的体液免疫应答，抑制抗体的产生。

　　雷公藤制剂的免疫抑制作用具有不同于其他免疫抑制剂的特点（见下表）。很显然雷公藤制剂发挥了广谱（多方面、多靶点的）免疫抑制效应，这是其他任何现代免疫抑制剂所不具有的特征，而这正是雷公藤制剂能一药多用的原因，当然它也可能具有目前免疫学尚未揭示的某种独特的、作用位置更上游的效应位点，从而发挥如此广谱的作用。
　　
        　　
　　雷公藤制剂虽然有抑制T细胞增生的作用，但其作用在活化的外周T细胞，对胸腺细胞无影响。这是它极为重要的优点。说明它能抑制致病性的免疫反应又不至于过分削弱机体的免疫监护作用，不致出现对感染抵抗力严重削弱的现象。因此即使长期服用雷公藤制剂的患者也很少发生严重感染。

　　雷公藤制剂与其他免疫抑制剂合用，可产生互补或协同效应。动物实验证实雷公藤可通过兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴发挥抗炎作用，且与强的松药理作用存在互补性。动物试验证实，雷公藤多苷与环孢素A（CsA）合用有协同作用。在大鼠肾移植研究中，用雷公藤多苷30 mg/kg/d，受者的存活时间平均为18天左右，如同时合用CsA，则可提高到34天。根据大鼠肾移植试验，雷公藤多苷与CsA联合使用防治急性排斥反应可减少1/4的CsA剂量。临床观察也表明雷公藤多苷不仅能降低移植肾急性排斥反应，而且与CsA联合应用能明显地减少CsA用量，减少药物的毒副反应和并发症。在动物实验中显示雷公藤对CsA肾毒性有影响，但无统计学意义，指出在同种异体脏器移植和某些自身免疫疾病中，应用CsA时加用雷公藤是相对安全的，若同时加用冬虫夏草则能减轻二者的肾毒性。

　　
　　二、雷公藤多苷在肾移植中的应用

　　1、雷公藤多苷替代硫唑嘌呤，与糖皮质激素、环孢素A联合用于肾移植术后抗排斥治疗，取得了满意疗效。

　　敖建华、李炎唐等报道于1990年首次将中药雷公藤多苷用于肾移植术后的病人，替代硫唑嘌呤（Aza），取得满意疗效。采用Aza＋CsA＋强的松（Pred）治疗方案的对照组患者85例，采用雷公藤多苷＋CsA＋Pred治疗方案的实验组患者87例。对照组平均肾功能恢复正常时间为18.17±1.16天，移植肾脏1年及2年存活率为89.3±0.32%和87±0.31%；实验组平均肾功能恢复正常时间为10.19±0.18天（P＜0.05），移植肾1年及2年存活率为96.1±0.22%（P＜0.01）和90.4±0.59%（P＜0.05）。实验组肝功能损伤及感染等的发生率亦明显低于对照组。钱叶勇等报道认为，与用Aza的传统三联用药相比，雷公藤三联用药具有如下特点：①移植肾功能恢复时间缩短；②雷公藤多苷与CsA有协同作用，两者作用环节相似，联合应用促使抗排异效能增强；③CsA有抑制霉菌作用，雷公藤多苷有抑制细菌作用，两者合用会有利于控制霉菌和细菌感染；④雷公藤多苷对慢性肾小球肾炎、类风湿性关节炎有显著疗效，有利于原发病的治疗。

　　2、雷公藤多苷能显著降低肾移植患者术后急性排斥反应的发生率。

　　季曙明、王庆文等观察39例肾移植患者接受雷公藤治疗，分为双倍剂量组（2mg/kg/d，20例）和常规剂量组（1mg/kg/d，19例），以同期未接受雷公藤治疗的肾移植患者40例作为对照。结果双倍剂量组患者术后1个月和3个月内无一例急排的发生，其对照组急排发生率分别高达25～45%。常规剂量组术后1个月和3个月内仅各有1例急排的发生。同期对照组急排发生率为15～35%。

　　陈劲松、唐政等对223例同期肾移植受者进行对照性临床研究，随机分为雷公藤多苷组（121例）和对照组（102例），另根据雷公藤多苷剂量的不同将雷公藤多苷组121例患者分为常规剂量雷公藤多苷组（82例）和双倍剂量雷公藤多苷组（39例）。以糖皮质激素、CsA和Aza作为防治排斥的“三联”免疫抑制基础药物。肾移植术后3个月内雷公藤多苷治疗组急性排斥反应发生率明显低于对照组，分别为4.1%和26.5%，而双倍剂量组在术后3个月内无1例发生急性排斥反应。雷公藤多苷组中发生急性排斥的病理程度也较对照组轻。术后12个月内移植肾病理证实，合用雷公藤多苷的患者，急性排斥反应发生率明显低于对照组。

　　3、雷公藤多苷用于抗排斥反应的长期维持治疗亦能显著提高移植肾的存活率。

　　在肾移植术后3年以上的39例患者中，术后满3年的雷公藤常规剂量组，3年移植肾存活率为89.5%，显著高于其对照组移植肾65.0%的3年存活率。此外，长期服用雷公藤未有严重感染等并发症的增加。

　　在对223例同期肾移植受者进行对照性临床研究中，雷公藤多苷组与对照组之间慢性移植肾肾病（CAN）的发生率分别为7.4%和12.7%。雷公藤多苷组移植肾5年存活率明显高于对照组（90.9%vs77.5%，P＜0.01）。雷公藤多苷组大多数受者5年内肾功能正常，肾功能异常（SCr≥132.6μmol/L）的发生率明显低于对照组，分别为33.6%和61.8%。肾移植术后长期应用雷公藤多苷能有效降低肾移植术后急性排斥反应发生率，减轻排斥反应的病理程度，降低移植肾肾病的发生率，保持移植肾功能长期稳定。雷公藤多苷不良反应轻，适合于肾移植的长期用药。

　　陈劲松、唐政等报道，104例患者在肾移植术后采用雷公藤多苷＋Pred＋CsA＋Aza免疫抑制剂治疗，48例患者在肾移植术后采用Pred＋CsA＋骁悉（MMF）免疫抑制剂治疗。5年内Aza＋雷公藤多苷组急性排斥反应及临界改变的发生率较MMF组低，分别为11.5%、16.7%和4.8%、6.3%（P＞0.05）；GPT高于正常的发生率分别为7.7%、16.6%（P＞0.05）；外周血白细胞低于正常的发生率分别为0.96%、18.8%（P＜0.01）；严重感染的发生率分别为1.9%、18.8%（P＜0.05），5年内出现蛋白尿的患者例数分别为17.3%、29.2%（P＞0.05），两组移植肾5年存活率相似，分别为89.6%、85.4%（P＞0.05）。指出在肾移植术后应用CsA＋Pred＋AZa＋雷公藤多苷免疫抑制方案是可行的，既可以使肾移植术后急性排斥反应减少，同时还能减少蛋白尿及慢性排斥反应的发生率下降，为国内提高移植肾长期存活率提供了一条新的途径。

　　4、雷公藤多苷对于肾移植术后尿蛋白有显著疗效。

　　高文波、王亚伟等报道，对肾移植术后出现蛋白尿，经常规处理、对症治疗等措施后效果不佳的158例患者，口服雷公藤多苷治疗，治疗8周时，缓解95例，改善32例；治疗12周时，缓解135例，改善14例。重新出现蛋白尿的患者经再次治疗后尿蛋白消失。雷公藤多苷对于肾移植术后尿蛋白有显著疗效，缓解率高，不良反应少，对移植肾脏起保护作用。

　　
　　三、雷公藤及其制剂的毒副作用

　　1、草药雷公藤的毒性

　　草药雷公藤有剧毒，有“断肠草”、“山砒霜”之称。其根、茎、叶、花、芽均有毒性，其中叶和花的毒性较大，特别是嫩叶尖，5～7个即可致死，鲜叶3片即可中毒。药用部分主要是根及根茎。传统的用法是去其根皮，只用根心。有“去皮务尽”的说法，包括去其根缝中的皮。雷公藤中毒后，表现为头晕、心悸、无力、恶心、腹痛、呕吐、腹泻、血便、嚎叫挣扎等症状，但不发热。死亡大多出现在24小时内，最多不超过4天。中毒后一般急救措施，除催吐洗胃、灌肠、导泻外，可服鲜萝卜汁4两或莱菔子8两，也可用鲜韭菜汁或浓茶、羊血等以解毒。如在服雷公藤后4小时内用催吐剂及泻剂，一般均能痊愈。

　　通过回顾既往的文献发现，凡是用雷公藤后导致严重后果危及患者生命的病例均有不正确使用的因素，如误服、擅自加大用量、煎煮时间过短、使用时间过长等。只要是在医生的指导下正确使用雷公藤，都是安全而有效的。其出现的负面效果应该属于不良反应或副作用。

　　2、雷公藤制剂的毒副作用

　　雷公藤经提纯后，其毒副作用已大为降低，据有关报道其临床应用的主要不良反应表现在消化系统（恶心、腹痛、腹泻以及肝功能的损害）、造血系统（白细胞或全血细胞减少、血小板减少、再障）、生殖系统（女性月经紊乱、闭经；男性精子减少、无精等）、皮肤（口腔黏膜出血、皮肤黏膜损伤、皮肤黏膜过敏、面部色素沉着）、心血管系统（心悸、胸闷、气短、心律失常及心电图改变）、泌尿系统（蛋白尿、血尿等）及神经系统（头痛、头晕、体倦乏力、失眠等）等，其中肝酶升高、白细胞总数下降和女性的月经紊乱、闭经为多见。这些主要不良反应在停药或加用一些保护作用的药物后多能恢复。对长期服用雷公藤多苷可能出现的副作用仍需更多的观察研究。

　　据南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所的临床观察，雷公藤多苷的主要不良反应可以有以下几类：

　　（1）对性腺的影响。在长期用药（＞3个月）的女性病例可以产生月经紊乱以至停经，但此种影响属于可逆性，停药后可逐步恢复正常，甚至可以正常生育。因此对于正处发育期的青少年或尚未生育的妇女，疗程一般不宜超过3个月。但是，对狼疮性肾炎，雷公藤对生育的影响显然不如大剂量环磷酰胺及激素严重。

　　（2）转氨酶的升高。对于已存在病毒性肝炎（不是病毒携带者），雷公藤多苷和其他免疫抑制剂（如激素）一样，必须谨慎应用。但对于肝酶原来正常者，不同的药厂制剂纯度不同，由于内含杂质可能引起转氨酶升高，用质量较好的产品，可以避免此种现象，即使有转氨酶的升高，在停药后即可恢复正常。

　　（3）皮肤色素斑。同样与制剂种类有关，只出现于长期（半年）用药者，出现于面颊或手指掌之间，无主观不适，停药后可消退。

　　（4）胃肠道反应。有5%左右的患者在初期服药时可能出现恶心或食欲不佳等较轻微胃肠道不适，无须停药。

　　（5）白细胞下降。同样与制剂不纯有关，一般可下降至2×10^9/L（2000/mm3）左右，短暂停药即可恢复，南京军区南京总医院10万例以上的观察未见有严重中性粒细胞减少者。

　　其实任何一种免疫抑制剂，均可能有不良反应，如果将雷公藤多苷与激素或环磷酰胺等药物相比，长期用药过程中雷公藤多苷的不良反应显然要比后二者为少，损害程度更轻。雷公藤多苷的肝、肾毒性，也比环孢素A或他克莫司小得多。30余年来，在南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所的治疗病例中，已有数以十万计的病例服用雷公藤多苷片治疗肾脏疾病，即使后来所提倡的双倍剂量也未曾发生中毒事件，既未发生一例中毒性肝坏死，也未见一例中性粒细胞减少症，更无因此致死者。

　　3、雷公藤制剂毒副作用的防护

　　护肝治疗：

　　用雷公藤或其制剂，无论肝功能如何都建议使用护肝药物，如肝泰乐（葡萄糖醛内酯，葡萄糖醛酸内酯）、美能（复方甘草甜素片，复方甘草酸苷片）等。任献青、丁樱临床观察小剂量(1mg/kg/d)雷公藤多苷肝损伤副作用小，大剂量(2 mg/kg/d)副作用大，但加用保肝药物后副作用发生率降低，指出在应用雷公藤多苷(尤其在双倍剂量)的同时加用保肝药物，可降低其肝损伤的发生率。

    对毒副作用的对症治疗：

    姚永兴、耿克明等报道雷公藤多苷在治疗肾脏病中的毒副作用的对症治疗，对有腹胀、恶心、纳差的患者，除用吗丁啉、多酶片、维生素B6对症治疗外，并加用中药，小半夏汤煎服，均可改善症状；对白细胞减少者，除用利血生、鲨肝醇、肌苷等药物外，还熬制黄芪当归红枣粥食疗；对谷丙转氨酶增高者，除加用护肝降酶药物外，强调休息，清淡饮食，服用消遥丸疏肝健脾，并视病情及时减量；对未生育患者，一般不用雷公藤多苷治疗，对停经＞2个月以上者给予黄体酮人工周期治疗(黄体酮针10～20mg，肌注，1次／d，5d为一疗程)，并加用具有养血调经的中成药(当归养血膏、乌鸡白凤丸)。

　　中药配伍减毒保效（增效）：

　　研究显示益气活血、补肾、健脾中药配伍使用可以有效降低雷公藤及其制剂的不良反应，如白芨、甘草可减少对胃的刺激，何首乌、蛇床子、甘草同用可拮抗对肝脏的损伤，六味地黄丸、五子衍宗丸和乌鸡白凤丸等可分别对抗男性和女性生殖系统损伤。

　　有的学者研究发现中药复方（首乌、蛇床子和甘草）有对抗雷公藤醋酸乙酯提取物所致大鼠胸腺、睾丸萎缩的作用，并能对抗体重下降和肾上腺增大的作用，而对脾脏未见影响；并能对抗雷公藤醋酸乙酯提取物所致大鼠肝损害及睾丸损伤。

　　梁文波等人的研究表明，中药复方五子四物瓜石汤（栝楼、石斛、白芍、生地、当归、五味子、菟丝子、枸杞子、车前子、覆盆子）对雷公藤多苷片所致的消化道、生殖系统损伤具有显著对抗作用，且不妨碍其抗炎、免疫调节和改善血流变等作用的发挥。

　　胡廉等人研究表明，野山楂根能够拮抗雷公藤多苷对雄性大鼠的生殖损伤作用，提高不育症模型雄鼠的生育力。

　　胡兵等人研究表明当归芍药散可以减轻雷络酯对雌鼠生殖系统的毒副作用，保护卵巢功能。

　　有研究表明，雷公藤与黄芩配伍，其抗排斥效力远较单用雷公藤制剂高，而且具有减少雷公藤毒性的可能。

　　用药的剂量、方法：

　　雷公藤毒副作用的发生与用药剂量明显相关，建议肾移植术前口服雷公藤多苷时间不易过长，一般不超过7天。肾移植术后使用双倍剂量雷公藤多苷也不易超过1个月，术后以常规剂量雷公藤长期维持。使用雷公藤时可以停用硫唑嘌呤，甚至采用“顿挫疗法”或间断服药（服6天停1～2天）长期维持。值得注意的是，像其他免疫抑制剂一样，应用雷公藤多苷迅速减药可导致病情复发，因此要逐渐减量，可先减量至1.5mg/kg/d，一个月后再逐渐减至1mg/kg/d维持，一些长期用药方案也可以0.5mg/kg/d的低剂量维持。

　　据实验研究证明：雷公藤的醋酸乙酯提取物是一治疗类风湿关节炎的药物，于24小时内按不同时辰，每4小时给小鼠分组给药，观察给药后一周内的死亡率，发现其毒性具有明显的时辰节律，以中午12点给药者死亡率最高，20点至次晨8点给药者死亡率最低。所以为减少雷公藤毒副作用的发生，可以把雷公藤制剂的常规服法日服三次，改为日服两次。

　　应用雷公藤及其制剂亦应辨证：

　　由于雷公藤具有清热解毒、祛风除湿、通经活络、宣肺平喘之功效，主要适用于湿热瘀阻型患者。有研究证明：用于湿热瘀阻型类风湿性关节炎患者，副作用发生率明显低于肝肾阴虚型患者（P<0.05）；对肝肾阴虚型类风湿性关节炎患者应与补益肝肾、益气健脾药物同用，以减少雷公藤副作用的发生。雷公藤毒副作用的发生与个体差异有关，临床应用时宜根据每个患者的具体情况，恰当、准确地制定个体治疗方案，以求取得最佳疗效和最大限度防止药害。

　　雷公藤毒副作用的发生与不同制剂、不同有效成分亦明显相关，不同制剂所引起的毒副作用亦有所差异，因此应用雷公藤制剂要注意比较不同厂家的制剂差异，选择质量高的产品，选择毒副作用小的剂型。

　　定期检测血、尿、大便、肝功、肾功及心电图，以及时发现雷公藤的毒副作用，及时采取针对性治疗措施与对策，最终做到安全合理使用，既用其长又避其害。

血透人生

感谢楼主的分享，服用5年雷公藤的路过

晓云

楼上两位长期服用雷公藤，是因为蛋白尿吗？

大光

晓云 发表于 2012-10-22 21:16
楼上两位长期服用雷公藤，是因为蛋白尿吗？

医生也常这样问我。但我不是。

大光

雷公藤多苷片质量与毒性研究参考资料（2019）
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86596

大光

肠道菌群防止雷公藤甲素引起的肝毒性：丙酸盐及其下游信号事件的关键作用
Gut microbiota protects from triptolide-induced hepatotoxicity: key role of propionate and its downstream signalling events
10.1016/j.phrs.2020.104752
03-10, Article


　　①利用抗生素预消耗肠道菌群（GM），显著加重雷公藤甲素（TP）引起的肝损伤，导致相对安全剂量（0.5 mg/kg）TP治疗后的死亡，通过GM移植可逆转；
　　②TP治疗前，GM减少，血浆和肝脏中长链脂肪酸和胆汁酸水平升高；
　　③GM源的丙酸盐，通过改善炎症水平、ATP、丙二醛和肝脏组织学，促进GM对抗TP的保护效应；
　　④补充丙酸盐显著降低脂肪酸生物合成相关基因mRNA水平，导致肝脏中长链脂肪酸降低；
　　⑤TP抑制厚壁菌门生长，导致盲肠内容物中短链脂肪酸缺乏。


　　主编推荐语：临床上使用雷公藤甲素（TP）具有很多副作用，尤其是肝毒性。本文利用抗生素干预小鼠模型，研究发现，肠道菌群可以干预TP带来的肝毒性。基于代谢组学数据分析发现，该过程主要源于肠道菌群产生的丙酸盐。其可以改善炎症水平、ATP、丙二醛和肝脏组织学症状，促进肠道菌群对抗TP的保护效应。通过膳食、益生菌/益生元调节肠道菌群可能是临床上缓解TP毒性的方法。

原文链接：
https://www.sciencedirect.com/sc ... i/S1043661819326945