他克莫司替换环孢素A联合雷公藤多甙片治疗慢性移植肾肾病

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他克莫司替换环孢素A联合雷公藤多甙片治疗慢性移植肾肾病
作者：张建强，魏亚非，胡建敏，陈桦，李留洋，李民，赵明
来源：《中国组织工程研究》 2012-01-29 第16卷第5期


摘要
    背景：近年来，多项研究表明环孢素A转换成他克莫司的免疫抑制方案对慢性移植肾肾病有一定疗效。
    目的：探讨他克莫司替换环孢素A联合雷公藤多甙片治疗慢性移植肾肾病的疗效及安全性。
    方法：回顾性分析经临床及病理证实为慢性移植肾肾病的患者57例，诊断前均采用环孢素A+吗替麦考酚酯+泼尼松免疫抑制治疗，然后根据不同的治疗方案分成两组：环孢素A组(n=27)，继续采用原方案治疗；他克莫司+雷公藤多甙片组(n=30)，环孢素A切换成他克莫司的同时再联用雷公藤多甙片治疗。
    结果与结论：转换后3、6个月两组间血肌酐、24h尿蛋白水平比较差异均有显著性意义(P<0.05)，各组3个月与6个月的血肌酐、24h尿蛋白水平比较差异均无显著性意义(P>0.05)，血总胆固醇、三酰甘油、丙氨酸氨基转换酶、天冬酸氨基转换酶等指标两组间差异无显著性意义(P>0.05)。他克莫司+雷公藤多甙片组震颤发生率较环孢素A组高(P<0.05)，但高血压、多毛症、血糖升高、牙龈增生的发生率显著低于环孢素A组(P<0.05)。结果表明他克莫司替换环孢素A联合雷公藤多甙片的治疗方案对慢性移植肾肾病有显著的疗效，且安全性能好，有助于移植肾的长期存活。


0  引言

    自环孢素A问世以来，移植肾早期存活率得到显著提升，但移植肾长期存活率仍未得到明显改善。移植肾长期存活受诸多因素影响，其中慢性移植肾肾病(CAN)是主要的影响因素，因此如何治疗慢性移植肾肾病备受关注。近年来，多项研究表明环孢素A转换成他克莫司(FK506)的免疫抑制方案对慢性移植肾肾病有一定疗效。雷公藤多甙，原名为雷公藤总甙，为含雷公藤二萜内酯和雷公藤生物碱等成分的提取物。国内多个中心报道用雷公藤多甙片治疗慢性移植肾肾病可取得一定疗效。本文旨在探讨他克莫司替换环孢素A联合雷公藤多甙片治疗慢性移植肾肾病的疗效及安全性。

1  对象和方法

    设计：回顾性病例分析。

    时间及地点：南方医科大学珠江医院2008/2010首次接受尸体肾移植的慢性移植肾肾病患者。

    对象：

    纳入标准：①患者术后免疫抑制方案均为：环孢素A+霉酚酸酯+泼尼松。②临床诊断：肾移植后1年以上，血肌酐水平高于133μmol/L(男性)或106μmol/L(女性)，常伴有高血压、蛋白尿，移植肾彩超提示移植肾血供减少及阻力指数增高。③移植肾穿刺活检提示：肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化、管腔闭塞性动脉病变，根据Banff97标准诊断为慢性移植肾肾病。④患者对治疗和实验方法知情同意，并经医院伦理委员会批准。

    排除标准：排除移植肾动脉狭窄、移植肾动静脉血栓形成、难以控制的感染、尿路梗阻、急性排斥反应、慢性环孢素中毒、原发性或继发性糖尿病等原因引起的肾功能不全。

    分组：经临床及病理证实为慢性移植肾肾病患者57例，按照不同的服药方案分成两组：环孢素A组(n=27)继续采用原方案治疗；他克莫司+雷公藤多甙组(n=30)环孢素A切换成他克莫司的同时再联用雷公藤多甙片。

    方法：

    免疫抑制剂用法：肾移植术中及术后3d予以甲基泼尼松龙(Pfizer Manufacturing)生产，每支500 mg)500mg/d静滴，第4天250mg，以后口服环孢素A(诺华制药生产，25mg×50片)+吗替麦考酚酯(Roche生产，0.25g×40粒)+泼尼松(天津焦作，5mg×100粒)，移植后第1个月环孢素A剂量按6～8mg/(kg&#8226;d)计算给药，每天2次(1次/12h)服用，移植后根据受者环孢素A血药浓度调整用药剂量，使其达到治疗窗(移植后4个月内150～300μg/L，4个月后100～200μg/L)。移植后吗替麦考酚酯剂量为500mg，2次/12h。泼尼松起始剂量为30mg，1次/d，2个月内逐渐减至20mg，1次/d。

    转换方案：在环孢素A最后一个剂量的24h后转换，按环孢素A∶他克莫司=50∶1剂量转换，口服他克莫司，每天2次(1次/12h)服用。口服5d左右达稳态血药浓度，按个体差异、临床疗效、不良反应发生情况调整剂量。根据患者移植时间长短，使他克莫司浓度维持在5～10μg/L。雷公藤多甙片(浙江普洛康生产，10mg×50片)初始剂量按体质量每1kg每日1.0～1.5mg，分3次饭后服用，以后按个体差异、临床疗效、不良反应发生情况调整剂量。吗替麦考酚酯及泼尼松剂量转换时不调整。

    环孢素A、他克莫司血药浓度检测：应用雅培全自动药物浓度检测系统(IMX、TDX)、德灵Syva药物浓度分析系统(Viva-E)于测定日晨(距上次服药12h)抽取肾移植患者静脉血2mL，置于加有乙二胺四乙酸二钠(EDTA)抗凝的试管中待测，用微粒子酶免疫分析仪检测。

    主要观察指标：检测入组前及入组后3、6个月肾功能、血脂、24h尿蛋白定量、肝功能。

    统计学分析：略。

2  结果

2.1 参与者数量分析  57例患者均进入结果分析。

2.2 两组基线资料比较 见表1。两组患者性别、年龄、术前透析时间、人类白细胞抗原(HLA)错配数、移植时群体反应性抗体(PRA)水平、供肾缺血时间、移植肾延迟恢复发生率、发生急性排斥反应次数、入组时血肌酐、尿蛋白水平差异均无显著性意义。

2.3 血肌酐水平变化

    环孢素A组：分别在3、6个月后随访，血肌酐水平由入组时的(161.47±45.96)&micro;mol/L升至3个月后的(181.12±50.31)&micro;mol/L，再升至6个月后的(211.29±61.02)&micro;mol/L，入组时与6个月相比差异有显著性意义(t=3.386,P<0.01)，但入组时与3个月以及3个月与6个月相比较差异无显著性意义(P>0.05)，见表2。

    他克莫司+雷公藤多甙组：同样在3、6个月后随访，血肌酐水平由入组时的(171.15±36.98)&micro;mol/L降至3个月后的(148.5±41.77)&micro;mol/L，再降至6个月后的(138.25±36.37)&micro;mol/L，入组时与6个月相比差异有显著性意义(t=2.460，P<0.05)，但入组时与3个月以及3个月与6个月相比差异无显著性意义(P>0.05)，见表2。

    两组间比较：入组时两组血肌酐值差异无显著性意义(P>0.05)，3、6个月后两组间相比较差异有显著性意义(t=2.281，P<0.05；t=4.536，P<0.01)，见表2。

2.4 24h尿蛋白定量的变化

    环孢素A组：分别在3、6个月后随访，24h尿蛋白水平由入组时的(1.70±1.59)g/24h升至3个月后的(2.04±1.61)g/24h，再升至6个月后的(1.58±1.65)g/24h，入组时与6个月相比差异有显著性意义(t=2.757，P<0.05)，但入组时与3个月以及3个月与6个月相比较差异无显著性意义(P>0.05)，见表2。

    他克莫司+雷公藤多甙组：同样在3、6个月后随访，24h尿蛋白水平由入组时的(1.74±1.63)g/24h降至3个月后的(0.86±1.39)g/24h，再降至6个月后的(0.46±
0.96)g/24h，入组时与6个月相比差异有显著性意义(t=2.913，P<0.05)，但入组时与3个月以及3个月与6个月相比较差异无显著性意义(P>0.05)，见表2。

    两组间比较：入组时两组24h尿蛋白相比差异无显著性意义(P>0.05)，3、6个月后两组24h尿蛋白水平相比较差异有显著性意义(t=2.754，P<0.05；t=5.873，
P<0.001)，见表2。

2.5 其他指标  分别在3、6个月后随访，血总胆固醇、三酰甘油、丙氨酸氨基转换酶、天冬酸氨基转换酶等指标未出现明显变化，两组间及组内各时间点上述观察指标差异无显著性意义(P>0.05)，见表2。

2.6 药物的毒副作用  他克莫司+雷公藤多甙组高血压、多毛症、牙龈增生的发生率显著低于环孢素A组(P<0.01；P<0.01；P<0.05)，见表3，而他克莫司+雷公藤多甙组震颤、血糖升高、白细胞减低发生率与环孢素A组相比差异无显著性意义(P>0.05)，见表3，以上毒副作用，通过适当减少或停用免疫抑制药以及加用辅助药物的治疗后症状大部分消失。两组均有患者出现恶心、呕吐、纳差、腹泻等消化系症状，但发生率差异无显著性意义(P>0.05)。

3  讨论

    他克莫司与环孢素A同属钙调神经素抑制剂药物，通过与内源性磷酸钙调神经素受体结合成复合物，抑制胞浆内磷酸酶钙调神经素的活性，阻断白细胞介素2转录，抑制T淋巴细胞的活化，从而发挥比环孢素A更为强大的免疫抑制作用，从而达到预防和治疗慢性排斥反应的目的。钙调神经素抑制剂类药物肾毒性是导致慢性移植肾肾病的重要因素，他克莫司临床用药剂量远较环孢素A低，肾毒性小，更有利于预防和减缓慢性移植肾肾病的发生。另外，环孢素A长期应用可激活肾素-血管紧张素系统及影响肾血管收缩/舒张功能而引起高血压，它还可增强激素的副作用，引起低密度脂蛋白的升高，从而诱发高脂血症。他克莫司无此类毒副作用，因而可减少此类因素导致的慢性移植肾肾病的发生和进展。

    本研究中他克莫司替换环孢素A后，6个月时血肌酐、尿蛋白水平均较前明显降低(P<0.05)，且高血压、多毛、牙龈增生等毒副作用减少。但在震颤、血糖升高及白细胞减少的发生率与环孢素A组差异无显著性意义，而国内外报道多认为他克莫司更易引起血糖升高。

    研究表明，雷公藤总甙可明显改善抗肾小球基底膜炎症所致肾脏病变，影响c-fos/c-jun基因转录、抑制血管内皮生长因子mRNA的表达及血管内皮生长因子的合成，改善肾小球脏层上皮细胞病变，改变肾小球基底膜的电荷状态，恢复肾小球毛细血管的负电荷，从而使得尿蛋白排泄量减少。本研究中他克莫司替换环孢素A联合雷公藤多甙治疗后6个月尿蛋白水平较前明显降低(P<0.05)，表明雷公藤多甙确实可减少慢性移植肾肾病患者的尿蛋白水平。雷公藤多甙对慢性移植肾肾病的疗效，可能涉及的机制有：①抑制白细胞介素2的产生及其受体效应，在该机制上可能与CNI类免疫抑制剂有协同作用。②诱导淋巴细胞凋亡，通过降低抑凋亡基因bcl-2的表达，增加促凋亡基因bax的表达，bax/bcl-2比值提高，从而诱导细胞凋亡。着重是已活化的淋巴细胞，对胸腺细胞相对无影响。③干扰淋巴细胞的生活周期，影响其增生。④抑制核因子κB的活性，能够通过抑制核因子κB的活性而明显降低氧自由基介导的移植物的损伤和降低黏附分子的表达，发挥一定的抗炎作用。后3种作用机制均是他克莫司所不具备的，因而在治疗慢性移植肾肾病方面联用雷公藤多甙片起到他克莫司所不可替代的作用。鉴于本实验临床样本量小，观察时间短，非多中心，非前瞻性研究，有关雷公藤多甙片联合他克莫司对慢性移植肾肾病疗效是否存在确切的协同作用尚有待进一步研究。

    综上分析，他克莫司替换环孢素A并联合雷公藤多甙片的免疫抑制方案可以有效降低慢性移植肾肾病患者的血肌酐、尿蛋白水平，减少相关并发症的发生，改善了患者的肾功能，有利于提高移植肾的长期存活率。

4  参考文献 略

血透人生

我就是这样例子，去年年初因不耐受CSA的毒性，转换506，一年来，肌酐由130左右下降到了110左右，唯一的缺点就是506的浓度太不稳定了，这一点我到现在还感觉不适应，对工作、生活、应酬、外出游玩带来极大不便，希望厂家改进。我目前浓度在4.5到7.5之间波动，对于而言，我适合的浓度（既不排异也不中毒）是5.5左右。
对了补充一下：
一、我目前用药方案：强的松＋506＋骁悉＋雷公藤多甙；
二、服用雷公藤多甙后，性冲动没有之前强烈；
三、转换506后，脸色比CSA要好；
四、我移植5.5年。

OJ(海鸥）

我很想换成506，吃环孢素都十几年了，但是最为难受的就是牙龈肿大，牙龈经常出血，老移友一直在劝我不要换，说我都吃了这么长时间，环孢素已经很适应我，如果换药还不知道结果到底怎样，纠结啊？有没有好的建议？

大光

OJ(海鸥） 发表于 2013-5-2 08:34
我很想换成506，吃环孢素都十几年了，但是最为难受的就是牙龈肿大，牙龈经常出血，老移友一直在劝我不要换， ...

我也吃环孢素十几年了，现在也没换，所以没有什么建议{:soso_e128:}。 从一些换药肾友的情况来看，他克莫司的优势是有一点的，换用他克莫司的安全性也是很高的。

OJ(海鸥）

嗯！还是再忍耐下吧，忍无可忍再去换。

tiandi

1、为什么没有原方案+雷公藤作为对照组进行比较，直接以506+雷公藤替换环孢素，这样所取得的结果是以哪个药物起主导作用的，结论不可靠，考虑到两个替换药物的副作用，实验的结果用于临床指导作用不大
2、实验结束后，未对样本再次进行活检，未知替换药物是否有逆转作用，我觉得是否有这个作用，对患者来说非常重要，除非能证明移植后肾病是由原免疫方案造成的，那么进行替换药物非常必要，否则的话意义不大

海拉尔

学习了各位高见。

每一分每一秒

血透人生 发表于 2013-5-1 23:28
我就是这样例子，去年年初因不耐受CSA的毒性，转换506，一年来，肌酐由130左右下降到了110左右，唯一的缺点 ...

我的肌酐水平一直徘徊在正常值高位，个别次还超过正常值，去年年底来偶尔还出现过尿蛋白半个加号，正犹豫要不要把环孢素换成506呢？ 总的来说就是稳定，就怕要换药出现问题。看了你换药肌酐水平还下降这么多，想听听你的建议？？？