儿童肝移植术后药物的使用

布老虎

　　儿童肝移植病人的排斥反应比成人更为频繁，更难处理。对儿童肝移植受体，应密切监测排斥反应的发生，积极及时地处理。通常使用肝活检来监测肝功能异常。

一、儿科病人免疫抑制剂的药代动力学

1．儿科病人免疫抑制剂的应用

　　在每一个肝脏移植中心，免疫抑制剂的应用和维持在成人和儿童受体之间没有差别，通常一线药物是环抱素(或FK506)和强的松合用，合用或不合用硫唑嘌呤。有的中心倾向于术后第1天起就以OKT3或抗胸腺球蛋白联合类固醇激素、硫唑嘌呤、环孢素四联用药。除了FK506治疗效果较好外，其他方案在长期治疗中无明显差别。
儿童和成人用药的主要区别不在于药物，而在于使用方法的不同。必须根据儿科病人的大小来调整药物剂量。尽管用每公斤剂量的公式来计算用量最为方便，但体表面积是—个更为精确反映儿童大小的指标。

　　成人和儿童免疫抑制剂根本差别在于两者的药代动力学的不同，不能把从成人药物代谢实验中获得的资料应用于儿童。

2．儿童环抱家的药代动力学

　　为了达到与成人相同的治疗血药浓度、儿童需要更多的每公斤体重环孢素剂量。甚至在成人患者，环孢素药代动力学也有不稳定的方面，如吸收率不稳定，平均生物利用率为27%，平均清除率为5.8ml/min/kg，而儿童肝移植患者的口服吸收率波动范围达5%-18%，机体总清除宰为3-13.9/min/kg。随着年龄的增加，环孢素的清除也随之降低，这可能与下列机制有关：①儿童肝脏酶活性增高而导致药物代谢加快。②肝脏血流量随年龄增长而下降，导致药物排出减少，从而便药物清除率降低。③环孢素与脂蛋白紧密结合，而脂蛋白的浓度随年龄增加而增高，导致血液中游离环孢素减少，理论上减少了外孢素清除。④由于儿童肝移植中，胆肠Roux-en-Y吻合术是胆道重建最为常见的手术方法，术后可利用小肠长度减少，而使得环孢素吸收的有效面积减少。

　　与成人相比，儿科患者更容易发生腹泻。腹泻会很快降低循环血清环孢素水平，而导致排斥反应发生，必须通过增加口服用量或静脉给药恢复正常的环孢素水平。此外，很多种先天性代谢性疾病可以通过肝移植治疗。但肝移植前需要确定的是肝移植后能否改善伴随的肝外表现或阻止其进一步恶化。必须对腹泻进行积极处理。

　　与成人肝移植患者相比，儿科病人服用可能影响环孢素水平的药物机会比较多，如应用红霉素治疗儿童脓疱疮、中耳炎以及支原体肺炎，环孢素水平会快速上升，导致急性肾中毒。主要原因是红霉素通过与环抱素竞争结合细胞色素P450而减少环孢素的清除，导致环孢素水平上升。此外，一些酮康唑类抗真菌药物的应用也会产生类似的效果。相反，一些儿童常用的抗惊厥类药如苯巴比妥、苯妥英钠、酰胺眯嗪等都会诱导细胞色素P450产生，从而加决环孢素的清除，造成环孢素水平不足，导致排斥反应发生。利福平也有类似的作用机制。

　　不同儿童在药代动力学上和有效血药浓度上都有很大差别，故环孢索的应用剂量及血药浓度需个体化，应不断地摸索每个儿童最佳合适的剂量。目前推荐环孢素全血浓度150—300ng/L为治疗窗范围。

3．儿童FK506的药代动力学

　　FK506在肝脏代谢，代谢产物主要经胆道排出。FK506在血液中与红细胞广泛结合，故测定全血浓度比血浆浓度要高很多，所以一般采用全血来作为FK506药代动力学研究的介质。静脉注射FK506后，儿童机体的清除率为2.3±1.2ml/min/kg，半衰期为11.5±3.8小时，比成人的清除率0.88ml/min/kg高1倍，所以儿童肝移植受体需要比成人更高的剂量。 口服FK506后，儿童的平均生物利用率为25%±20%，这与成人相似。半衰期为12.4±4.4小时，所以FK506一般每12小时给药一次。

　　与环孢素相似，FK506主要通过细胞色素P450同工酶CYP3A酶系统来代谢，抑制或诱导这种酶体系的药物都可以影响FK506的血药水平。

　　FK506现在已成为肝移植中最常用的免疫抑制剂，在预防排斥反应中比环孢素药效更佳，而且类固醇激素需要量相对较少，药物副作用相似。对发生肝移植后排斥反应及对环孢素耐受性差的患儿，FK506可以作为补救治疗(rescue therapy)。FK506推荐的血药水平在移植后0-1个月内12-15ug/L，1-3个月10-12ug/L，3个月以后5-10ug/L。

　　FK506的吸收与胆汁无关，因此，在肝移植后72小时内可以用口服制剂来达到治疗的血药水平。有报道，在儿童肝移植受体，采用口服FK506诱导治疗，免疫抑制治疗效果确切，而且可以减少副作用。

4．OKT3的药代动力学

　　OKT3是一种抗CD3复合物受体的鼠单克隆抗体，只能在短期内(10—14天)静脉给药。它的免疫效果与CD3-循环淋巴细胞的量直接相关，CD3+T细胞总数必须<25×l06/L，为此，血清OKT3浓度要达到1000ug/L。除了药物剂量外，另—影响血清药物水平的决定因素是人抗鼠OKT3抗体的存在。抗OKT3抗体的存在，是影响OKT3血清浓度及药效的重要因素。患者中的抗体可以预先存在，表现为OKT3血药浓度缓慢上升，这主要发生于再次使用OKT3治疗的患儿。另外一种情况是由于在使用OKT3的过程中产生了抗OKT3抗体，这一过程往往发生于用药后5-7天．表现为一些患儿用药后0KT3血清水平最初快速上升，CD3细胞充分排出，然后在使用OKT3的过程中，随后出现OKT3血清水平下降，CD3+ T细胞再生。需要加大OKT3药物剂量来处理抗OKT3抗体。

　　OKT3推荐剂量：体重<30kg为2.5mg/d；体重>30kg为5.0mg/d。但一些研究发现，这一剂量对许多儿童病人是不足的。Cincinnati小组指出23%首次使用OKT3的儿童需要给予4倍的推荐剂量才能维持血清浓度大于800ug/L或CD3+T细胞小于25ug/L。OKT3在处理急性排斥反应中的作用是确切的，在成人和儿童中，成功率达到75%-80%，因此降低了因为排斥造成的再移植率。

　　OKT3通常被用于类固醇抵抗的排斥反应。移植物的生存率在成人和儿童没有区别。有报道儿童产生较多的人抗鼠单克隆抗体，从而造成成功率较低，需要加大OKT3剂量来控制CD3+细胞数。继续使用环孢素和硫唑嘌呤对于减少抗OKT3抗体的形成是十分必要的。再次应用OKT3可能会有效，许多病人需要加大剂量，为此，必须仔细地控制CD3+细胞的再出现、血药水平及抗鼠抗体的出现。

二、儿科病人免疫抑制的后果

1．感染

　　由于儿科肝移植病人长期使用免疫抑制剂，T细胞功能受到抑制，使得病人极易患一般儿童病毒性疾病，一些通常是良性、自限性状态的病毒感染在免疫抑制病人中会恶化，致病率和致死率增高。常见病毒为水痘、麻疹、流感病毒、腺病毒、巨细胞病毒和EB病毒。

　　由于缺乏有效的水痘疫苗，没有水痘病史的儿童体内无水痘抗体，在肝移植术后对水痘易感。对于使用免疫抑制剂的儿童，水痘病毒感染可以发展成致死性疾病。全身播散可以影响到肺、中枢神经系统、肝脏、肌肉以及心脏等。当儿童肝移植受体暴露于水痘病毒时，应在96小时内肌注水痘-带状疱疹免疫球蛋白。如果病情发展，患儿需人院治疗，静脉给予阿昔洛韦，直到症状消失，如合并肾功能损害，则减少剂量。

　　麻疹的发病率在肝移植患儿也较高。麻疹—流行性腮腺炎—风疹疫苗是由三种活的稀释病毒组成，一般避免在移植后应用，而应该在接触麻疹病毒6天内使用人免疫球蛋白。为了预防麻疹发生，正常患儿一般在15个月应用三联疫苗，但移植前患儿可以提前到9个月时使用。通过检测麻疹抗体的滴度来判断是否产生了保护。

　　脊髓灰质炎发病率也有上升趋势。死的肌疫苗可以在肝移植前或后安全地应用，虽然保护效果不及口服疫苗强。由于口服稀释的脊髓灰质炎疫苗后，在大便中的排出可持续1个月以上，具有潜在致病性，故急需肝移植或肝移植后患儿应该避免使用口服活疫苗。

　　由于流感病毒在免疫抑制的病人中可以引起严重的疾病，故对肝移植后患儿及其家属成员常规使用流感疫苗。

　　儿童肝移植受体腺病毒感染率为10％。腺病毒感染在免疫功能正常的儿童中。通常仅引起轻微的上呼吸道感染症状，然而在移植后早期，当免疫抑制达到顶点时。可以引起暴发性肝炎或坏死性肺炎。血清型1、2、5型最常见，其中5型与肝炎密切相关。处理严重的腺病毒感染主要靠支持治疗，降低免疫抑制剂用量，静脉使用阿昔洛韦。

　　儿童肝移植受体有很高的巨细胞病毒感染率和致死率。当病毒播散时，肝脏经常受感染而出现临床症状。巨细胞病毒血清阳性率随年龄而增高，儿科肝移植患者在移植时很有可能是血清阴性。感染巨细胞病毒的危险因素包括血清阴性受体和阳件供者(原发感染)，单克隆或多克隆抗体的使用(如OKT3，抗淋巴细胞球蛋白)以及再移植。随着减体积肝移植及活体肝移植的增多，血清阴性的儿童从年长的供体获得原发感染的机会也增多。故要采取合适的预防性措施，如应用阿昔洛韦或更首洛韦，合并或不合并使用免疫球蛋白。早期应用更昔洛韦对巨细胞病毒感染病人有效。

　　与巨细胞病毒感染类似，EB病毒感染在儿童也很常见，其特征是潜伏感染、肝脏受累以及具有再活能力。大约50%的儿童在移植前血清阳性。正常宿主中一般表现为腺病、咽炎、扁桃体炎、肝炎、脾肿大、紫癜等。在免疫受损病人中这些症状更为严重，且非典型淋巴细胞转化和增殖的危险性增加。其中最需要注意的是在免疫抑制病人中潜在的EB病毒引起的淋巴细胞增殖性疾病，其严重程度不一，轻者仅为一般性的淋巴结病变，伴随多克隆B细胞增生，这很容易通过降低免疫抑制剂来加以控制；重者为迅速致命的高度恶性单克降淋巴瘤。另外，少数EB病毒感染也可以引起严重的急性肝衰。死亡率高达87%。治疗手段包括：降低免疫抑制剂量、使用混合的γ-球蛋白制剂(包含抗EB病毒抗体)及抗病毒治疗。

2．免疫抑制儿童疫苗接种

　　对肝移植前后的患儿进行疫苗接种是十分重要的，但活疫苗在免疫抑制儿童中一般不使用。例如麻疹、流行性腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎口服疫苗及风疹疫苗等。这主要是由于这些活疫苗具有潜在致病性，可以造成疾病的发生。儿童疫苗接种计划应一直执行到进行肝移植时，乙肝疫苗应被优先接种。在移植后，疫苗接种可以在患儿病情稳定，接受门诊治疗时进行。除了活疫苗外，使用标准推荐剂量。此外，肺炎球菌疫苗接种应在2岁后进行，间隔5年重复。流感疫苗要在每年秋天进行，如果术前没有接种乙肝疫苗，此时也要进行。甲肝疫苗也应常规接种。
被动免疫通常不大有效，但可以改善临床症状。混合的人免疫球蛋白可在接触麻疹、流行性腮腺炎、甲肝病毒时应用。另外，要注意对免疫抑制儿童的保护。

三、免疫抑制剂的毒性

　　各种免疫抑制剂都有毒性反应。儿科病人中长期使用其中的任何一种，都会出现—种或两种主要的毒性反应。强的松主要影响发育，环孢素(或FK506)长期使用会影响肾脏及中枢神经系统功能，硫唑嘌呤有致畸的危险性。

1．强的松

　　肝移植前由于慢性肝病导致的营养不良会抑制生长，然而，成功的肝移植后即使肝功能正常，也有一半的儿童生长缓慢，强的松在其中起了一定的作用。强的松会影响夜间激素的分泌。由于移植后儿童需经常使用大剂量类固醇激素来控制排斥的发生，从而造成生长受阻。所以使用较低剂量的强的松或间隔使用，都对生长有利。

2．环孢素和FK506

　　环孢素和FK506都会导致肾功能不全，主要是降低肾小球滤过率，在许多患儿中高达50%。主要神经毒性包括癫痫发作、感觉异常、意识错乱以及症状轻重不一的精神病发作。考虑到FK506仍和环孢素长期使用兼有肾毒性和神经毒性，故使用这两种药物的关键在于剂量个体化原则。必须通过仔细监测找到可以达到有效免疫抑制并具最小毒性的最佳剂量。

3．硫唑嘌呤

　　硫唑嘌呤在动物实验中具有致畸性，最常见是骨质异常以及胎儿水肿。在成人使用硫唑嘌呤有成功受孕且无先天畸形率增高的报道。证明年轻人应用此药的相对安全性。但在1岁或2岁儿童就使用，其副作用就会出现。由于三联免疫抑制时，硫唑嘌呤剂量很低(每天1.0mg/kg)，大多数研究认为只有使用更高剂量时才会导致畸形发生。

四、儿童免疫抑制的实践

　　给年幼的患儿服药需要医生和家长的精心安排，不仅是药物的数量、频度，而且要采用合适的药物剂型。由于幼儿服用固态药物的能力十分有限，儿科药剂师需把药物制成悬液以及制成合适的浓度以适应很小剂量所需。家长们必须在出院前接受教导和实践指导，包括免疫抑制剂的使用、药物的副作用、制订给药时间表等。由于儿童不愿吃药，常常会将药物吐出或吃了一些药物后呕吐，所以还需要制订重复给予免疫抑制剂的方案。如果呕吐发生于给药后1小时内，则再给予足量药物。