螺内酯联合ACEI治疗糖尿病肾病蛋白尿及其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响

大光

螺内酯联合ACEI治疗糖尿病肾病蛋白尿
及其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响
作者：曾建  陈晓军 (武警福建总队医院内三科)
来源：《武警医学》 2008年8月 第19卷第8期


    血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)和血管紧张素受体拮抗药(ARB)对肾脏有保护作用，可以有效减少尿蛋白的排泄，但无法使尿蛋白减少到正常，需要寻找其他的治疗措施。2006年Michael等在AACE第15届年会上报告了使用小剂量螺内酯联合ACEI治疗糖尿病性肾病(DN)，结果提示可以有效地降低尿蛋白的排泄。笔者于2006～2007年采用此方法治疗27例DN患者。

1 对象和方法

1.1 对象 年龄61.35±8.14岁；男17例，年龄：53～65岁；女10例，年龄：59～66岁。入选标准：2型糖尿病史10年以上，尿蛋白>0.5g/24h，或尿白蛋白定量>300mg/24h，血压控制<150/90 mmHg。除外原发性肾小球疾病史、使用皮质激素、非甾体类抗炎药或免疫抑制剂、肾血管性高血压、充血性心力衰竭、肝功能不全、多发性骨髓瘤等恶性疾病、血钾高于5.0 mmol/L、血肌酐异常(男性>133Lmol/L，女性>125Lmol/L)或近来有发热性疾病者。

1.2 方法 在进行本研究之前，所有患者于我院门诊已随访至少3个月，并已接受ACEI治疗(贝那普利20 mg/d，或同等剂量的其他ACEI)8周以上。入选后所有患者加用螺内酯20 mg/d，治疗12周，然后停药4周，在治疗观察中嘱患者勿过量进食含钾高的食物。

1.3 观察指标 在入组时、服药后第4、8、12周及停药后4周检测以下指标：血压[每2 d记录1次晨(8:00～9:00)，未服晨药，坐位，平静30 min后，右肱动脉血管外血压测定，测定3次，取平均值]，计算平均动脉压(平均动脉压=2/3舒展压+1/3收缩压)、24 h尿蛋白定量、24 h尿量，全自动生化仪测定血清钾、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)。放射免疫法测定血浆肾素活性(Re)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)。

1.4 统计学处理

2 结果

    在联合治疗前及撤药后患者的血压、血糖控制均满意，相互比较无差别。ACEI联合使用小剂量螺内酯可以显著减少尿蛋白，联合治疗后4周、8周、12周患者24 h尿蛋白定量均有明显的下降，停用螺内酯4周后尿蛋白又出现明显的回升。每日应用20 mg螺内酯对血钾无显著影响(表1)。

    小剂量的螺内酯联合ACEI治疗对循环中的RAAS无明显的影响(表2)。

3 讨论

    动物试验证实，次全肾切除联合肾上腺切除(糖皮质激素替代)，比单纯部分肾切除而肾上腺完好的大鼠蛋白尿和肾脏结构的损伤较轻，说明醛固酮(ALD)在肾脏疾病的进展中起促进作用。

    慢性肾脏疾病的患者普遍存在高醛固酮血症，在自发性高血压大鼠模型中，大鼠出现明显的蛋白尿和低蛋白血症时，其肾组织的ALD及其受体mRNA和蛋白的表达水平明显高于正常对照组。大量证据表明，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的ACEI或ARB能够保护肾功能，但是即使有足量的ACEI或者ARB，长期使用后可能出现循环醛固酮水平降低不能维持，一度下降的醛固酮水平又回升至正常甚至正常水平以上，即所谓的ALD逃逸现象。

    众所周知，螺内酯作为醛固酮的竞争抑制剂，被广泛应用于利尿治疗，具有保钾、排钠的作用，但近年来小剂量螺内酯被运用于心衰以及蛋白尿的治疗。国内外有许多研究证实小剂量螺内酯联合ACEI可以有效减少慢性肾病的尿蛋白排泄，本研究结果也提示，在糖尿病肾病患者运用ACEI治疗时加用小剂量螺内酯可以在原有基础上进一步减少尿蛋白的排出，而且这种效应并不依赖血压和血糖的改善。使用ACEI阻断肾素血管紧张素系统后，螺内酯对患者降低蛋白尿的益处与“ALD逃逸现象”有关。推测其效用与肾小球基底膜选择通透性改变有关，而与结构改变无关。

    小剂量螺内酯对血浆醛固酮水平的影响如何，不同的研究结论不一。周和平等研究提示小剂量安体舒通对血浆醛固酮浓度无影响。孙爱华等和李建飞等研究提示小剂量的螺内酯仍然对血浆醛固酮有明显的影响，能显著降低血浆ALD水平。本研究提示，小剂量螺内酯对血浆ALD浓度没有明显的影响，即使使用12周也是如此，而小剂量的螺内酯的疗效可能源于部分组织醛固酮的改善，组织醛固酮与血浆醛固酮的改善并不同步。但这需要更多的试验证实。

    总之，小剂量螺内酯联合ACEI治疗糖尿病性肾病能有效地降低尿蛋白的排泄，为改善临床症状有益，而且在使用的12周内对血钾的影响不显著，没有出现高钾血症的倾向。