复方丹参滴丸在慢性移植肾肾病中的应用研究

大光

复方丹参滴丸在慢性移植肾肾病中的应用研究
作者：陈益荣，王平贤，黄赤兵，范明齐，冯嘉瑜，肖亚，高渝，张嘉希
(第三军医大学第二附属医院泌尿外科)
来源：《中国新药杂志》2011年第20卷第15期


    随着环孢素A(CsA)在临床中的应用，移植肾急性排斥反应已能得到有效控制，但慢性移植肾肾病(CAN)仍是影响移植肾长期存活和导致移植物慢性失功的首要原因，这主要是因为CAN导致移植肾功能进行性减退，最终导致移植肾功能衰竭而恢复透析。至今尚缺乏理想的治疗措施和对策。本研究对慢性移植肾肾病患者应用复方丹参滴丸，探讨其是否有作用于改善或稳定移植肾功能，从而达到辅助治疗/防治CAN的目的。

对象与方法

1 一般资料

    将2005年1月～2008年12月在本院明确诊断为CAN(Ⅰ～Ⅱ级)(图1)、年龄在20～50岁的患者共66例随机分为两组，A组(n=34)：在常规抗慢性排斥治疗基础上加用复方丹参滴丸，其中男19例，女15例，年龄(34.2±12.8)岁；B组(n=32)：除不使用复方丹参滴丸外，其他治疗与A组完全相同，男18例，女14例，年龄(33.6±15.1)岁。两组患者在性别、年龄、组织配型、冷缺血时间、血压、血脂、术后存活时间、实验开始时的血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率(CCr)、24h尿总蛋白(24hUpro)、移植肾病理改变等各项指标比较上差异无显著性(P>0.05)，见表1。





2 慢性移植肾肾病(CAN)的诊断标准

    参照有关文献，拟定CAN的临床诊断标准：①临床表现：主要表现为肾移植6个月以后开始发生不同程度的蛋白尿、肾功能轻度异常，常伴有高血压、高血脂、贫血等；130μmol/L<血清肌酐(Cr)<400μmol/L；以甲基强的松龙等激素冲击治疗和调整免疫抑制剂等处理后肾功能无好转，并且以后移植肾功能呈现出进行性减退的趋势。未调整免疫抑制方案，或调整免疫治疗方案(如增减CsA用量、用FK506替换CsA)后血肌酐稳定4周以上无变化。②辅助检查：通过移植肾B超、CsA或FK506血药浓度检测等，初步排除急性排斥反应、急性环孢素A中毒、梗阻/返流、肾血管狭窄、感染等可导致肾功能慢性损害的有明确原因的疾患。③移植肾穿刺与组织学检查：在超声引导下对上述患者常规进行移植肾穿刺活检，根据“Banff97”分类标准，证实所有标本的诊断，在组织学上移植肾没有急性排斥反、急性环孢素A中毒、肾小球肾炎复发等特异的病理改变，而是呈现出以间质纤维化、肾小管萎缩等为特点的各种非特异性病理改变，根据间质纤维化的程度分为Ⅰ～Ⅲ级。

    病理诊断分级标准：Ⅰ级轻度间质纤维化和肾小管萎缩伴或不伴有慢性排斥反应的特异改变，Ⅱ级中度间质纤维化和肾小管萎缩伴或不伴有慢性排斥反应的特异改变，Ⅲ级重度间质纤维化和肾小管萎缩、消失伴或不伴有慢性排斥反应的特异改变。

3 给药方案

    常规综合治疗方法：两组均根据病情给予降压、降脂、纠正贫血和调整免疫抑制药物环孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)、霉酚酸酯(MPA)和强的松(Pred)三联免疫抑制等常规抗慢性排斥治疗。

    复方丹参滴丸使用方法：治疗组在常规综合治疗的基础上加用复方丹参滴丸(天津天士力制药股份有限公司，每丸27mg)10丸口服，tid，疗程6个月。对照组除不给予复方丹参滴丸外，其余治疗方法及疗程均与治疗组相同。

4 观察指标及疗效判断标准

    观察指标：①两组患者于治疗前取24h尿作尿蛋白定量。采晨起空腹肘静脉血测定Scr，BUN，Ccr。24h尿蛋白定量采用磺柳酸法，其余检查采用自动生化分析仪进行检测。入组时上述指标连查3次(间隔3d)，取平均值。②治疗6个月过程中动态观察上述指标、每2周检测1次。同时记录应用复方丹参滴丸的不良反应。③治疗结束时检测患者入组时的相同指标连查3次(间隔3d)，取平均值。

    疗效判断标准：治疗6个月后，与研究开始时的基础值相比：①好转：患者SCr下降≥10%。②稳定：SCr变化在±10%。③恶化：患者SCr上升≥10%。

5 统计学方法 略

结  果

1 两组治疗前后肾功能改变情况

    服用复方丹参滴丸治疗6个月后，与治疗前比较，A组的SCr，BUN，CCr，24hUpro均有所改善，差异具有显著性(P<0.05或P<0.01)；B组各指标无明显改善；结果见表2。



2 治疗后疗效判断

    治疗组(A组，n=34)，肾功能好转19例，肾功能稳定11例，肾功能恶化4例；对照组(B组，n=32)，肾功能好转8例，肾功能稳定12例，肾功能恶化12例，两组比较，差异有显著性(P<0.05)，见表3。



3 复方丹参滴丸不良反应

    患者常规剂量使用复方丹参滴丸后未见不良反应发生。

讨  论

    由于各种免疫因素及非免疫因素引起的移植肾功能损害是影响移植肾长期存活的主要原因。CAN通常发生于肾移植术6个月之后，它是急性排斥反应反复的结果，也可以是隐匿缓慢发展，其发病机制尚不清楚。目前认为导致CAN有移植抗原依赖和非移植抗原依赖两方面危险因素，病理改变包括肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化、肾动脉内膜增殖纤维化等，其中是以间质纤维化、肾小管萎缩等为特点的各种非特异性病理改变，根据间质纤维化的程度分为Ⅰ～Ⅲ级，临床表现为移植肾远期丧失功能，缓慢发展的移植肾功能减退，早期与慢性肾小球肾炎相似，先以蛋白尿、血尿等为主要表现，以后肾功能渐进性损害，血肌酐、尿素氮逐渐升高，可伴有高血压、高血脂、贫血等。在本研究没有选择CAN Ⅲ级的患者作为研究对象，是因为其病理损伤较为严重，肾功能好转的可能性较小，而在CAN Ⅰ～Ⅱ级中，肾功能部分受损，肾间质纤维化、肾小管萎缩相对CAN Ⅲ级较轻，经治疗后肾功能有可能好转，故在本研究中排除CAN Ⅲ患者，而选择CAN Ⅰ～Ⅱ级患者。该研究对入选患者治疗前后各项指标均采取连查3次(间隔3d)，取平均值的方法，以减少实验误差。由于CAN的非特异性改变，病因不明，目前尚无证据肯定哪一种免疫抑制剂在治疗和预防CAN有确切疗效，临床上治疗也较为棘手。主要治疗措施是适当调整免疫抑制药物及剂量与对症治疗，如控制高血压、改善贫血、纠正高脂血症、治疗蛋白尿等。国内外有用他克莫司替换CsA治疗CAN，用霉酚酸酯(MMF)或西罗莫司(SRL)替换硫唑嘌呤(Aza)，或同时进行CsA减量甚至停用等措施，均有一定疗效，提示多种因素与CAN的发生、发展有关。近年来，中药制剂也逐步应用在CAN的治疗上。复方丹参滴丸已广泛应用于心脑血管疾病，其主要成分为丹参、三七、冰片。丹参是传统的活血化瘀药，其主要成分为丹参素。近年来对其药理作用有比较深入的研究。一是丹参对重要脏器的缺血再灌注损伤有保护作用。主要的机理在于减轻氧自由基及脂质过氧化自由基膜损伤作用，有效的清除氧自由基，防止细胞缺血再灌注期的钙超载、增加ATP含量、保护细胞膜等；二是具有抑制血小板聚集、降低血液黏度、调节纤溶活性、抗凝、扩张血管和改善微循环的作用；三是对IL-1、IL-6和TNF-α等多种参与损伤机制的细胞因子有明显的剂量依赖性抑制作用。目前也有丹参用于移植肾急性血管性排斥反应的报道。丹参对肾脏的急慢性损伤具有保护作用，对肾衰竭具有改善作用。其机制主要是丹参能够抑制过氧化物岐化酶(SOD)活性及一氧化氮(NO)的释放。

    考虑到上述影响移植肾功能恢复的因素、丹参的药理作用和已有的临床报道，我们推测，慢性移植肾肾病治疗中应用丹参可能通过对上述因素的影响从不同方面促进移植肾功能的恢复。在我们的观察中也证实了这一点。本研究显示，在治疗前两组患者病理改变以CAN Ⅰ～Ⅱ级为主，而导致CAN的多因素比较显示两组间没有明显差异。治疗组在常规抗慢性排斥治疗基础上加用复方丹参滴丸治疗后，患者尿蛋白、尿素氮、血肌酐均有显著下降，明显大于对照组(P<0.05或P<0.01)。由于没有再次进行移植肾穿刺活检，不能从组织学上得到证实，但是治疗组大多数患者显示出移植肾功能好转或不再继续恶化。由此可见，上述资料提示复方丹参滴丸可能具有延缓CAN进程的作用。为此我们认为，在临床肾移植治疗过程中，除了调整免疫抑制药物及剂量，复方丹参滴丸能保护早期CAN患者移植肾功能，延缓肾功能恶化的进程，提高对早期CAN的临床疗效，是慢性移植肾肾病的理想辅助用药。由于本实验观察样本较小，观察时间不长，该治疗方案的长期疗效尚需进一步研究。

参考文献 略


[作者简介]陈益荣，男，主治医师，主要从事器官移植及移植免疫学的研究及临床。联系电话：(023)68774934，E-mai：l295881083@qq.com。

[通讯作者]王平贤，男，教授，主任医师，主要从事器官移植及移植免疫学的研究及临床。联系电话：(023)68774934，E-mai：lwpx@21cn.com。