大黄制剂对肾移植受者环孢素血药浓度的影响分析

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大黄制剂对肾移植受者环孢素血药浓度的影响分析
作者：李晶晶、胡奕(湖州市第一人民医院消化内科)，冯跃华(肾内科)
来源：《中华移植杂志(电子版)》 2013年8月 第7卷第3期


    肾移植是终末期肾病患者的最佳治疗方法，肾移植受者术后需长期服用免疫抑制剂。环孢素是一种强效免疫抑制剂，广泛用于器官移植术后抗排斥反应治疗。环孢素治疗窗窄、个体差异大、用药时间长，保持适当的血药浓度至关重要。环孢素血药浓度过高易引起肝、肾及中枢神经系统毒性反应，因此需及时监测血药浓度，以保证其治疗效果，同时防止发生毒性反应。

    2008年1月至2012年12月，湖州市第一人民医院肾内科在监测肾移植术后服用环孢素受者的血药浓度时，发现共有10例受者因便秘加服大黄苏打片后，环孢素血药浓度异常升高，追踪分析并报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

    10例肾移植受者中男性6例，女性4例，平均年龄(57±8)岁(40～68岁)，平均体质量(52±14)kg(34～74kg)。原发病均为慢性肾炎尿毒症，受者病情稳定，采用环孢素+吗替麦考酚酯/硫唑嘌呤+泼尼松三联免疫抑制方案，环孢素用量为5～7mg/kg/d，在本院定期监测环孢素血药浓度及肝肾功能。10例同种异体肾移植受者术后平均(3.5±1.1)年(2～5年)，均因慢性便秘口服大黄苏打片(每片含大黄0.15g，碳酸氢钠0.15g)15d，3片/次，3次/d；服用大黄苏打片期间，环孢素剂量未作调整，未服用其他药物。鉴于有报道肾移植受者口服大黄制剂后引起环孢素血药浓度谷值升高，故本中心在这10例受者服用大黄苏打片当天及15d检测其环孢素血药浓度谷值(C0)、2h后血药浓度峰值(C2)以及肝肾功能，停用大黄苏打片15d复查环孢素C0和C2。

1.2 观察指标

    测定当天服用大黄苏打片前0.5h(08∶00)、服用后2h(10∶30)分别抽取静脉血2mL，采用高效液相色谱法测定环孢素C0和C2，测定血清总胆红素(TB)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)和ALT。

1.3 统计学方法 略

2 结果

2.1 服用大黄苏打片前后及停用后环孢素血药浓度变化

    服用大黄苏打片15d受者环孢素C0、C2均高于服药当天检测值，差异均有统计学意义(t=11.754和12.822，P均＜0.05)。10例受者经治疗后便秘症状均有所改善，故停用大黄苏打片，且遵医嘱注意改善生活饮食及排便习惯，未再服用其他通便药物。停用大黄苏打片15d复查环孢素C0、C2均低于服用15d时检测值，差异均有统计学意义(t=10.020和13.596，P均＜0.05)；与服用大黄苏打片当天检测值比较，差异均无统计学意义(t=1.375和0.251，P均＞0.05)。见表1。


表1 肾移植受者服用大黄苏打片前后及停用后环孢素血药浓度变化(均值±标准差)
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检测时间            例数   环孢素血药浓度C0(ng/mL)      C2(μg/L)
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服用大黄苏打片当天  10     123±23*                 768±65*
服用大黄苏打片15d   10     257±49                 1175±81
停用大黄苏打片15d   10     128±22*                 758±89*
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注: 与服用大黄苏打片15d相比，*P＜0.05


2.2 服用大黄苏打片前后肝肾功能变化

    服用大黄苏打片15d，受者TB、ALT、BUN、SCr指标与服用当天比较，差异均无统计学差异(t=0.084，1.059，0.067和1.626，P均＞0.05)，肝肾功能未受到明显影响。见表2。

表2 肾移植受者服用大黄苏打片前后肝肾功能变化(均值±标准差)
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检测时间          例数 TB(μmol/L) ALT(IU/L) BUN(mmol/L) SCr(μmol/L)
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服用大黄苏打片当天 10    21±5     33±14     6.9±2.3    93±24
服用大黄苏打片15d  10    21±4     37±11     6.9±1.4    100±18
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注：TB为总胆红素，BUN为血尿素氮，SCr为血清肌酐

3 讨论

    同种异体肾移植受者术后需长期服用免疫抑制剂，目前临床常用以环孢素为基础的三联免疫抑制方案，即环孢素+吗替麦考酚酯/硫唑嘌呤+糖皮质激素。环孢素是含有11个氨基酸的环状多肽，分子量为1202D，脂溶性，生物利用度个体差异很大(10%～60%)。环孢素口服后主要是由小肠上段吸收，当小肠功能低下或胆汁分泌减少时，小肠吸收减少。吸收后的环孢素广泛分布于各组织，以肝、胰和脂肪组织中浓度较高。环孢素在肝脏中清除，通过肝细胞色素P4503A代谢，经胆道排泄，已知其至少有17种代谢产物，其中一些具有免疫抑制作用。肝功能正常时环孢素半衰期为19h，肝功能不全时其半衰期延长，与其他具有诱导或竞争细胞色素P450作用的药物同时使用时，半衰期发生变化，导致血药浓度升高或降低。

    大黄苏打片主要成分为大黄、碳酸氢钠、薄荷油。便秘患者常口服，症状改善后可停药。大黄具有泻下、通瘀导滞、抗菌消炎、止痛止血、抗肿瘤和抗突变等作用，含有多种生物活性成分，重要的活性成分是蒽醌类化合物及其衍生物，包括大黄素、大黄酸、大黄素甲醚等。有研究表明大黄素对发生急性排斥反应时T细胞释放的IL-2有一定的抑制作用，从而抑制淋巴细胞的活化和增殖，在大鼠肾移植模型中联合使用大黄素与环孢素，对免疫细胞的抑制作用强于单用环孢素，提示大黄素和环孢素在抗排斥反应方面有协同作用。但目前尚无在肾移植受者中联合使用大黄素与环孢素的相关报道，是否能联合使用大黄素增强环孢素抗排斥反应作用、减少环孢素剂量和药物不良反应、节省医疗费用，尚需进一步大样本的临床研究来明确。蒽醌类衍生物具有抑制细胞色素P450的作用。环孢素主要经肝脏的细胞色素P450酶系代谢，因此服用大黄类制剂后，通过抑制P450酶系药物代谢影响环孢素的分解和代谢，提高了环孢素血药浓度。此外，实验研究表明大黄还具有明显的促进胆汁分泌作用，而胆汁能促进环孢素的吸收，可能进一步提高环孢素的血药浓度。

    环孢素血药浓度易受性别、年龄、肥胖、肝肾功能、胃肠功能、药物相互作用以及饮食等多种因素影响，许多药物会加强环孢素的肝肾毒性；同时，环孢素个体生物利用度和药代动力学的变异性，常导致免疫抑制剂剂量不足或过量而出现排斥反应或毒性反应，影响其疗效。因此，使用环孢素时必须定期监测血药浓度并随时调整剂量。

    通常监测环孢素C0来指导临床用药，然而近年来通过对其药代动力学的研究发现，仅监测C0尚不足以有效减少肾移植术后急性排斥的发生及环孢素肾毒性；临床资料也显示仅使用C0监测环孢素的治疗效果，出现药物毒性及治疗失败的频率较高。与监测C0相比，根据C2来调整环孢素用量，能减少急性排斥反应的发生，减轻排斥反应的程度，并先于C0提示中毒剂量，减少环孢素肾毒性的发生率。据国内学者研究经验，移植12个月以后环孢素C0和C2目标值分别为100～150ng/mL、800ng/mL左右。

    本研究中10例肾移植受者术后2～5年因长期便秘服用大黄苏打片，服用当天环孢素C0和C2均在目标浓度范围内，提示服用环孢素剂量在合理水平。服用大黄苏打片15d C0和C2均较前升高；而停用大黄苏打片15d复查C0和C2，与服用前浓度均无明显差异。由此推断环孢素C0和C2异常变化与服用大黄苏打片有关。此外，由于10例受者长期便秘导致胃肠蠕动缓慢，大黄苏打片在肠内停留时间相对增加，进一步增加其对环孢素血药浓度的影响。

    本研究结果显示，服用大黄苏打片15d后，10例受者C0和C2升高均超过目标治疗窗的上限，而受者肝肾功能均无明显异常变化，可能与C0和C2虽超过目标治疗窗但尚在安全浓度范围内有关；且受者服用大黄苏打片时间较短，同时根据环孢素血药浓度监测结果及时停用大黄苏打片。但如果长时间使用大黄苏打片，环孢素浓度可能进一步升高，从而增加肝肾毒性。此外，10例受者C2升高的同时均未出现明显肝肾损害，故不能推测C2在提示中毒剂量方面是否优于C0。因此，对肾移植后服用环孢素的受者同时需长期服用大黄制剂时，应注意监测环孢素血药浓度，避免发生肝肾损害等毒副作用，必要时调整环孢素剂量。

参考文献 略