活体肝部分移植最新进展

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自1988年12月首次开展临床活体肝部分移植以来，这一技术得到不断推广，已日趋成熟，全球已有30余个国家和地区成功开展了这一手术〔1～3〕，推测总例数已突破1000例，同时还取得了令人瞩目的疗效。我国大陆、香港及台湾相继成功开展了这一手术，作者就近二年来这一领域的最新进展作一综述。

　　一、适应证的变化

　　在1996年以前，活体肝部分移植术主要适用于儿童胆汁淤积性疾病患者。日本肝移植研究会统计了1996年前全日本开展的364例活体肝移植病例，其中小于10岁者达345例，且80%属先天性胆道闭锁症〔4〕。日本京都大学大学在1990～1996年开展的265例手术中，先天性胆道闭锁症占81.5%，其他胆汁淤积性疾病占5%，先天性代谢性疾病占7%，急性肝功能衰竭占4%，病毒性肝炎等所致的肝硬化占2.5%，闭塞性肝静脉内膜炎综合征占1%。

　　1996年以后，活体肝部分移植术逐渐应用于成人患者，1997年日本京都大学开展的75例活体肝移植中成人占17例(23%)，据日本肝移植研究会报道，至1998年1月，全日本开展成人活体肝移植78例，其中1996～1997年共施行41例，占同期开展活体肝移植例数的24.8%(41/165)，78例患者的原发疾病分别为原发性胆汁性肝硬化18例(23%)、暴发性肝炎16例(20.5%)、胆管闭锁症11例(14.1%)、原发性硬化性胆管炎8例(10.3%)、家族性多发性神经淀粉样变性7例(9%)、不明原因的肝硬化6例(7.7%)、Wilson病4例(5.1%)、其它7例〔6〕。可见成人活体肝移植适应证不同于儿童。总之从现有报道看，传染性肝炎所致的肝硬化及肝癌，目前尚未纳入活体肝部分移植的适应证范围。

　　二、手术时机的变化

　　传统的观念认为，采取现有治疗措施无法避免在短期内死亡的一切肝病病例，一旦获得合适的供肝即可采取肝移植术，但临床实践表明，由于手术指征和手术时机不同，肝移植术后的疗效相差甚远，因此选择合理的手术时机极为重要。现在多数学者认为原发疾病在用常规手段治疗下，一年内将死亡的病例即可考虑行肝移植术。对于淤胆性疾病和其它慢性肝病患者，应根据每一原发病的发展规律，结合肝功能损害状况、肝外合并症的存在与否、患儿的生长发育和生活质量等因素综合判断后确定，但一旦确定了肝移植术的方针后，宜尽早手术〔5，7〕。对于各种原因所致的急性肝功能衰竭患者，经全力抢救后肝功能仍进行性恶化，出现Ⅱ至Ⅲ级肝性脑病、凝血功能障碍和酸中毒时应果断采取肝移植术，不宜延误。

　　三、供体的选择

　　供体的选择需遵循下列原则，①供体自愿损献部分肝脏；②供体必须是健康成人，为此需排除全身重大器质性病变和传染病，排除肝脏及胆管严重变异，无长期酗酒和肝病史，肝脏储备功能良好，年龄在20～55岁之间，条件允许时尽可能确保良好的组织相容性〔8〕。在已报道的364例活体肝移植中，其供体分别是母亲180例(49.5%)，父亲165例(45.3%)，其它直系亲属14例(3.8%)，配偶5例(1.4%)〔4〕。田中分析了76例不适合作为供体的原因，其中29例肝功能不良，分别为脂肪肝(12例)、转氨酶升高(8例)、高胆红素血症(6例)、肝炎(3例)，ABO血型不符22例，家属不同意14例，全身状况不允许8例，供肝大小不适合3例。M.Sterneck等报告了73例志愿者中有24例(33%)不能作为供体，其原因分别为社会或精神因素6例，具有血栓倾向5例，脂肪肝4例，肝炎3例，血型不符2例，其它4例〔9〕。

　　四、供肝的评价

　　常规肝功能指标及影像学检查完全正常的供体其肝脏有可能潜在脂肪肝、非特异性肝炎等病变，一般情况下术前需进一步对供肝作下列评价：①施行靛氰绿负荷试验，测定肝脏的有效血流量和肝细胞储备功能；②测定动脉血酮体比，了解肝脏的能量代谢功能，务必保证其在1.0以上；③肝脏组织活检，排除潜在的病变，但由于肝活检具有一定创伤，不适合于普遍应用，但对肝功能有轻度异常，且又不具备可选择的第二供肝者时，应果断实施。对于轻度甚至中度脂肪肝患者可以经过2～3个月的内科治疗有望得以康复。Monsour等发现经治的213例供体中有33例(15.5%)存在轻度肝功能异常，肝活检证实28例为脂肪肝，但又无可供选择的其他供体。在经过积极的术前准备后施行供肝切取术，结果供受体也获得了与常规手术同样的疗效，但是如术前没有确诊并进行有效的治疗，术后可能出现严重的后果〔5〕。Rutget等统计了323名肝移植患者发现供肝脂肪浸润程度与肝移植术后早期肝脏无功能发生率密切相关，当供肝脂肪浸润程度大于60%，等于30%～60%，小于30%时肝移植术后早期肝脏无功能发生率分别为80%、30%和5%〔5〕，因此术前肝功能的进一步评价意义重大。

　　五、供肝切取量的确定

　　供肝切取量目前多根据供肝大小及受体年龄体重由临床医生依经验而定。日本京都大学的经验表明，这一比值能在0.6%～0.7%以上时即能满足受体对肝功能的需求。日本信州大学的标准为供肝体积与受体正常标准肝体积之比大于46%，近几年来的实践证明这一比值如能在28%～32%以上时，肝移植术后受体也不会出现肝功能不全表现。移植肝脏能在短期内迅速再生，一般在术后一个月内再生后的移植肝体积与标准肝体积之比能达到100%〔10～12〕。

　　六、手术技术的改进

　　肝移植术后腹腔内出血、胆漏、胆管狭窄和血管并发症仍然是活体肝移植术后的第二大死亡原因〔5〕。为此，近年来在手术技术上作了相应改进〔13，14〕：①术后腹腔内出血主要来自于肝脏断面和受体腹腔剥离面，因此在供肝切取时尽可能在不阻断肝血流条件下以超声刀显露肝内一切肉眼可见的管道，妥善结扎后切断，减少电凝法断肝，防止小血管断端血凝块脱落后的继发性出血。在病肝切除时尽可能避免一切锐性剥离，多采用电凝器，并努力缩小创面，恢复腹膜连续性，术毕所有创面用纤维蛋白胶覆盖。②胆道并发症的发生主要与供肝胆管缺血有关，手术时应据受体手术进展，决定供肝切取时机，避免肝脏热缺血，缩短肝脏冷缺血时间，切取供肝时尽可能减少供肝胆管的游离，防止断端缺血挛缩，重建时应选择6-0 PDS线作间断缝合，尽量避免内或外引流。③血管吻合技术方面，除了需要具备娴熟的吻合技术外，由于重建的肝动脉多为肝左或肝右动脉，口径较小，常法吻合易狭窄、血栓，因此提倡采用显微外科技术。

　　七、免疫抑制治疗和免疫监测

　　由于多数活体肝部分移植术的供、受体在遗传背景上具有继承性，因此，供、受体组织相容性明显优于其他肝移植术，术后出现排斥反应的机会及程度均不同于全肝移植术。京都大学在1990年6月至1995年5月开展的167例移植术中有48例(28.7%)出现了急性排斥反应，明显低于脑死亡全肝移植术(50%～75%)〔15，16〕。并且这种急性排斥反应多数可经激素冲击治疗得以控制，极少需要使用OKT 3这样的强力免疫抑制剂，但欧美等国的资料显示在急性排斥反应的发生率上，活体肝部分移植术与全肝移植术无明显差别，这多与急性排斥反应的诊断标准不同有关〔5〕，慢性排斥反应的发生率明显低于全肝移植术〔17〕。

　　在免疫抑制治疗方面，目前多以环孢素A或FK506联合其他药物进行，在用法用量上各移植中心差异甚大。日本京都大学以FK506联合使用强的松治疗，控制FK506全血血药浓度谷值(IMX法)在15～20μg/L，并且90%的患者在术后一年时能安全撤除强的松，在已统计的250例中有8例完全停止免疫抑制治疗。如采用环孢素A都联合使用硫唑嘌呤和强的松，术后3个月内控制环孢素A全血血药浓度谷值(TDX法)在250～300μg/L，并逐渐减量，术后一年时控制在100～150μg/L，而且术后三个月时可停用硫唑嘌呤，术后一年时可停用强的松。最近也有采用山地明配合酶酚酸酯联合用药而减少或停用强的松的报道。

　　免疫监测是正确实施免疫抑制治疗的前提，现有研究表明监测患者外周血sIL-2R可以良好预告急性排斥反应，定期动态测定受体外周血单核细胞对移植抗原(供体外周血单核细胞)的回忆反应，可以判断移植肝的免疫耐受程度。

　　八、供体手术的安全性

　　有关供肝切取术的安全性一直受到人们关注，在开展这一技术的初期，曾有人预言将有1%左右的死亡率，但迄今为止的上千例手术中，绝大多数是安全的。京都大学报告的最初50例中除1例右半肝切取术后出现一过性黄疸外，其余都在术后2周内出院。德国汉堡大学对26例供体随访了6～31个月，除19%的供体自觉有轻度不适(如恶心、疤痕瘙痒等)外，无余影响〔9〕。香港大学范上达开展的以右半肝、扩大右半肝作为供肝时，术后供体出现了胆漏、胆道狭窄等并发症。此外，已有2例供体术后死亡的报道，分别发生在德国汉堡和美国休斯顿，因此值得人们重视。

　　九、活体肝部分移植的疗效

　　目前关于活体肝移植术后远期疗效的报道还不多，最大一组病例为日本肝移植研究会的资料，全日本在1989至1997年8月15日共开展活体肝移植522例，存活416例(79.7%)，全组中儿童462例，存活率81%，成人60例，存活率67%，全组累计1、3、5年生存率分别为79.8%、77%、77%，同期在国外接受全肝移植129例，其1、3、5年生存率分别为76%、70%、65%〔6〕。1990年7月至1996年1月，京都大学对开展的200例肝移植患者进行了长期随访，至1996年底有162例仍健康生存，生存率81%，其中择期手术的患者生存率为85%，急诊手术的患者生存率为67%，38例死亡病例中的死因分别为：感染16例，手术并发症8例，心肺功能衰竭5例，排斥反应2例，淋巴瘤2例，多器官功能不全1例，意外事故2例，原因不清2例。其中28例(74%)的患者在术后6个月内死亡，一年以后死亡的患者仅有3例，其死因分别为急性重症乙型肝炎、交通事故和急性心衰〔5〕。长期随访结果表明活休肝部分移植术总疗效优于全肝移植术，并且择期手术显著优于急诊手术，肝移植术后能健康生存一年以上者，只要密切随访监控，可望获得长期生存。从其死亡原因看现阶段努力预防和控制感染，减少手术并发症仍然是提高手术疗效的关键措施。

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活体肝移植末期肝病者的希望

　　肝脏移植”这个名词，对于新世纪的读者来说，也许已经不陌生了。随着器官移植技术的发展，越来越多的医学专家认同肝脏移植是末期肝脏疾患的有效和安全的治疗方法。肝移植技术作为治疗该类疾病的根本手段，有很大的实际需求及应用前景。而“活体肝移植”技术的出现，则为患者带来更大的福音，使他们获得更长的生存年限和更高的生活质量。

　　在国际上，美国国家卫生机构1983年正式承认肝移植是治疗终末期肝病的一种有效方法并予推广，1988年，世界上首例活体肝脏移植手术成功。之后，这项技术迅猛发展。

　　肝移植开展的早期阶段，主要选择那些预后极差，无药可治，生命垂危的病人。而随着环孢霉素（有效的免疫制剂）的问世，肝移植的目的已不仅仅是延长生命，同时还能进一步改善肝病患者的生活质量。患者甚至术后几个月便可以回归社会，继续学习和工作，过正常的生活。目前全球已有200多个肝移植中心，仅美国每年就有5000多名慢性肝病、肝功能衰竭患者通过接受肝移植而获新生，其年成活率在医学发达国家已达到87％，最长已存活33年。

　　我国是世界上终末期肝病发病率最高的地区之一，每年因肝病而死亡者人数众多。肝移植技术可以挽救患者生命和改善生活质量，所以开展肝移植，特别是活体肝移植在我国是非常必要的。

　　目前国内外开展的肝移植主要有两种：尸肝移植和活体肝移植。

　　尸肝移植是应用已故志愿者的肝脏作为供体，而活体肝移植，是利用健康供者的部分肝作为供体。

　　活体部分肝移植较尸肝移植有以下优越性：首先，肝移植术可作为择期手术，在患者病情恶化以前尽早进行。由于术前的准备充分，择期手术肝移植的生存率高于急症手术。其次，由于有亲属和患者手术的密切配合，可使供体缺血时间缩为最短。高质量的肝脏保证了手术的高成功率，使得活体肝移植患者1年的生存率明显高于尸肝移植。

　　有资料显示，活体肝移植在医学发达国家1年生存率达到了98％以上，而尸肝移植的1年生存率则相对较低。第三，避免了尸肝移植存在的不利因素。此外，亲属活体组织与受者组织之间的组织相容性好，术后排斥反应轻微。

　　活体肝部分移植适合治哪些疾病？

　　适应的疾病有：

　　1.胆汁淤积性疾病：①原发性胆汁性肝硬化。②原发性硬化性胆管炎。③继发性胆汁性肝硬化。

　　2.先天性胆道闭锁症。

　　3.先天性代谢性疾病。

　　4.肝肿瘤：肝癌等。

　　5.各种肝炎后肝硬化：①酒精性肝炎后肝硬化。②乙型病毒性肝炎后肝硬化。③自身免疫性肝炎后肝硬化。

　　6.重症暴发性肝炎。

　　7.其他原因不明的严重肝病。病变程度普遍认为应符合下列条件：

　　①难以逆转的腹水。②形成门脉高压症，并出现消化道出血。③严重的肝功能损害（Child分类C级）。5出现肝肾综合征。⑤出现进行性加重的肝性脑病。⑥肝硬化基础上并发肝癌。当患者出现上述征象2～3项时，即可实行肝移植术。

　　肝脏提供者应具备什么条件

　　首先，无论是患者亲属还是志愿者，必须是身体健康的成年人，并达到下列要求：1.全身无重大器质性疾病和传染病。2.全身主要脏器功能良好。3.肝脏及其主要血管、胆管形态结构正常，无重大变异。

　　4.肝脏储备功能良好，既往无肝病史，无长期酗酒史。5.血型及组织相容性良好。6.年龄在20～50岁之间。据有关报道，目前供者年龄最小的仅18岁，年龄最大的达59岁。说到这儿，相信你会对活体肝移植的供者的安全性非常关心。迄今为止在世界范围内，活体肝移植已有大量的报道，肝脏部分切除的死亡率已接近零，所以风险是非常低的，而且肝部分切除后，剩余肝脏能完全再生，对供者自身的肝功能无长期损害，供者一般10天左右可以出院。

　　从医学伦理的角度来说，活体肝移植术对供者的心理益处同样不可低估。尽管医学界视利人精神为志愿活体肝供者惟一可接收的动机，但对大多数供者来说，除义不容辞的责任外，供者通过成功地挽救一位家庭成员而赢得尊敬。

　　在国外，供体不足已经成为非常严重的问题。随着我国肝移植的广泛开展，等待肝移植的患者人数将急剧增加，供体不足也将成为一个严重问题。因此，我们希望日臻完善的肝移植技术随着人们观念的转变和爱心的奉献，为更多生命垂危的末期肝病患者造福。

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由于肝叶切除的技术不断成熟，可切取活体亲属成人部分肝用于移植。首例活体供肝肝移植始于1988年，由巴西Raia实施。第一例成功的活体肝移植由澳大利亚的Brisbane完成。活体供肝肝移植具有某些显著的优点，诸如亲属配型好，供肝几乎无热缺血，可以择期实行，供受者术前准备充分和无交通运输上问题等，使得该术式逐步地在全世界许多国家和地区的移植中心得以开展起来。     初期的活体亲属肝移植主要是针对儿童的先天性肝脏疾病，尤其是先天性胆道闭锁症。供肝一般取自患儿的父母亲，切取供者肝左外叶（第Ⅱ和第Ⅲ肝段）或扩大的左外叶（第Ⅱ、第Ⅲ肝段和部分第Ⅳ肝段）。随着临床经验的积累活体部分供肝肝移植的适应证越来越扩大，其受者也扩展到成年人，如成年人的慢性肝硬化、急性肝功能衰竭和肝癌等均可实施活体部分供肝肝移植。     对供者而言，现在看来肝左叶切取或肝右叶切取，在出血量、手术时间、术后肝功能的恢复过程以及术后并发症等方面比较，几乎无明显差异，因此肝右叶（第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ肝段）作供肝临床上的应用也得到肯定，运用逐渐增多。首例活体肝右叶肝移植于1998年由日本京都大学Tanaka成功地完成。活体部分供肝肝移植1年存活率小儿约为85%，成人约为65%，移植肝功能正常病人长期存活的病例不断增多。但无论现在或将来，以健康人作为供者实施活体肝叶切取的肝移植，确保供者的绝对安全永远是首先必须考虑的。     该手术另一个特点是在术前准备，尤其是供者的准备，必须对供者肝脏的血管和胆道系统有明确的了解和认识；详尽的CT、MRI和彩色多普勒超声检查必不可少，但应尽量避免作侵袭性创伤性较大的检查。有研究表明几乎没有哪种胆道的变异是活体供肝移植的禁忌证，因此供者术前不必行胆道造影。术前供肝体积大小与受者之间的匹配估价至关重要，这取决于两方面因素，其一为移植肝的大小，常用移植肝与受者体重百分比来表示。其二为受者全身状况。一般而言移植肝的重量为受者体重的1～3%最合适；0.8～1.0%也在安全范围;0.6～0.8%属危险范围,只有当受者的全身状况很好时,才予考虑.移植肝的体积大小也可以采用移植肝叶的体积与受者标准肝体积的百分比来表示,此比值须＞32%,40%是安全范围,约相当于移植肝与受者体重百分比的0.8%。移植肝叶的重量可以在术前通过CT较为准确地获得。

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活体肝移植末期肝病者的希望

肝脏移植”这个名词，对于新世纪的读者来说，也许已经不陌生了。随着器官移植技术的发展，越来越多的医学专家认同肝脏移植是末期肝脏疾患的有效和安全的治疗方法。肝移植技术作为治疗该类疾病的根本手段，有很大的实际需求及应用前景。而“活体肝移植”技术的出现，则为患者带来更大的福音，使他们获得更长的生存年限和更高的生活质量。

　　在国际上，美国国家卫生机构1983年正式承认肝移植是治疗终末期肝病的一种有效方法并予推广，1988年，世界上首例活体肝脏移植手术成功。之后，这项技术迅猛发展。

　　肝移植开展的早期阶段，主要选择那些预后极差，无药可治，生命垂危的病人。而随着环孢霉素（有效的免疫制剂）的问世，肝移植的目的已不仅仅是延长生命，同时还能进一步改善肝病患者的生活质量。患者甚至术后几个月便可以回归社会，继续学习和工作，过正常的生活。目前全球已有200多个肝移植中心，仅美国每年就有5000多名慢性肝病、肝功能衰竭患者通过接受肝移植而获新生，其年成活率在医学发达国家已达到87％，最长已存活33年。

　　我国是世界上终末期肝病发病率最高的地区之一，每年因肝病而死亡者人数众多。肝移植技术可以挽救患者生命和改善生活质量，所以开展肝移植，特别是活体肝移植在我国是非常必要的。

　　目前国内外开展的肝移植主要有两种：尸肝移植和活体肝移植。

　　尸肝移植是应用已故志愿者的肝脏作为供体，而活体肝移植，是利用健康供者的部分肝作为供体。

　　活体部分肝移植较尸肝移植有以下优越性：首先，肝移植术可作为择期手术，在患者病情恶化以前尽早进行。由于术前的准备充分，择期手术肝移植的生存率高于急症手术。其次，由于有亲属和患者手术的密切配合，可使供体缺血时间缩为最短。高质量的肝脏保证了手术的高成功率，使得活体肝移植患者1年的生存率明显高于尸肝移植。

　　有资料显示，活体肝移植在医学发达国家1年生存率达到了98％以上，而尸肝移植的1年生存率则相对较低。第三，避免了尸肝移植存在的不利因素。此外，亲属活体组织与受者组织之间的组织相容性好，术后排斥反应轻微。

　　活体肝部分移植适合治哪些疾病？

　　适应的疾病有：

　　1.胆汁淤积性疾病：①原发性胆汁性肝硬化。②原发性硬化性胆管炎。③继发性胆汁性肝硬化。

　　2.先天性胆道闭锁症。

　　3.先天性代谢性疾病。

　　4.肝肿瘤：肝癌等。

　　5.各种肝炎后肝硬化：①酒精性肝炎后肝硬化。②乙型病毒性肝炎后肝硬化。③自身免疫性肝炎后肝硬化。

　　6.重症暴发性肝炎。

　　7.其他原因不明的严重肝病。病变程度普遍认为应符合下列条件：

　　①难以逆转的腹水。②形成门脉高压症，并出现消化道出血。③严重的肝功能损害（Child分类C级）。5出现肝肾综合征。⑤出现进行性加重的肝性脑病。⑥肝硬化基础上并发肝癌。当患者出现上述征象2～3项时，即可实行肝移植术。

　　肝脏提供者应具备什么条件

　　首先，无论是患者亲属还是志愿者，必须是身体健康的成年人，并达到下列要求：1.全身无重大器质性疾病和传染病。2.全身主要脏器功能良好。3.肝脏及其主要血管、胆管形态结构正常，无重大变异。

　　4.肝脏储备功能良好，既往无肝病史，无长期酗酒史。5.血型及组织相容性良好。6.年龄在20～50岁之间。据有关报道，目前供者年龄最小的仅18岁，年龄最大的达59岁。说到这儿，相信你会对活体肝移植的供者的安全性非常关心。迄今为止在世界范围内，活体肝移植已有大量的报道，肝脏部分切除的死亡率已接近零，所以风险是非常低的，而且肝部分切除后，剩余肝脏能完全再生，对供者自身的肝功能无长期损害，供者一般10天左右可以出院。

　　从医学伦理的角度来说，活体肝移植术对供者的心理益处同样不可低估。尽管医学界视利人精神为志愿活体肝供者惟一可接收的动机，但对大多数供者来说，除义不容辞的责任外，供者通过成功地挽救一位家庭成员而赢得尊敬。

　　在国外，供体不足已经成为非常严重的问题。随着我国肝移植的广泛开展，等待肝移植的患者人数将急剧增加，供体不足也将成为一个严重问题。因此，我们希望日臻完善的肝移植技术随着人们观念的转变和爱心的奉献，为更多生命垂危的末期肝病患者造福。

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活体肝移植研究进展

由于供肝紧张,使许多急需行肝移植术的患者因缺少供肝而失去机会。活体肝移植扩大了供肝来源,近年得到了较大发展。本次大会有较多相关报道,活体肝移植是目前肝移植界的热点之一。 对供者术后生活质量的评估数据显示,成人活体肝移植供者右肝切除术后生活质量评分较对照组确有下降。然而,捐赠后各项指标评分仍高于美国国民的平均水平,故捐赠者可放心手术。在供者安全方面,与会专家提出术前应用磁共振胆道成像技术对活体供者胆道进行解剖学评估,通过改善评估方法,避免对供者术前进行常规肝穿活检,减少供者出血及避免供者术后血栓形成等经验。 为了扩大供者范围,许多中心也提出了自己的经验。加拿大Shimul提出,大于50岁的供者术后并发症及受者的不良反应并不增加。应用老年供者(>50岁)肝脏可拓宽右叶活体肝移植术的肝源。有学者报告在应用乙肝免疫球蛋白预防的前提下,HBcAb阳性移植物可与阴性移植物一样安全地使用,但对其进行密切的随访与持续的预防是十分必要的。还有学者提出在左叶活体供肝肝移植中,可通过扩大切除范围增加肝脏容积的方法扩大供者来源。 在手术技术方面,应用右半肝进行移植的成人—成人活体肝移植术中最有争议的问题是如何进行肝静脉流出道处理。尽管引流右前段的中央肝静脉(MHV)属支由于安全原因经常被重建,然而再建术的必要性仍不确切。一般认为MHV属支的重建至少在移植术后早期可确切地提高移植物功能。日本Ota教授提出了使用三维CT成像技术,对流经MHV的血容量进行评估,根据具体情况确定是否重建。