撤除糖皮质激素对肾移植受者发生尿微量蛋白的影响

大光

撤除糖皮质激素对肾移植受者发生尿微量蛋白的影响
作者：左富姐 1，王立明 2，冯小芳 3，闵敏 3，韩澍 2
作者单位：1上海市浦东新区人民医院肾内科；2 上海长征医院器官移植中心；3 上海市闸北区中心医院肾移植康复科
来源：《中国组织工程研究》 2014–08–30 第18卷第36期



0  引言

    肾移植后长期使用糖皮质激素(以下简称激素，以泼尼松-Pred为代表)可导致明显的不良反应，容易导致高血糖、高血脂、骨质疏松等并发症，并且会增加心血管疾病、感染和肥胖的发生率。少用和不用激素的免疫抑制方案已成为国内外众多肾移植工作者研究的热点，近期国内、外有很多报道。但是，激素减量或撤除存在一定的风险，可导致急性排斥、肾功能延长恢复、远期蛋白尿出现等概率增加，目前尚未有统一的方案。由于尿微量蛋白在肾小管损伤后可以立刻被检测出来，对肾移植受者而言，监测尿微量蛋白能及早发现移植后肾功能异常，为临床治疗争取时间。本文回顾性分析上海市闸北区中心医院肾移植康复病区的35例撤除激素肾移植受者早期的临床随访资料，探讨撤除激素对肾移植受者尿微量蛋白出现的影响。

1  对象和方法

    设计：病例自身对照分析。
    时间及地点：资料收集于2010年1月至2012年1月上海长征医院闸北分院肾移植康复病房。
    对象：选择2010年1月至2012年1月上海长征医院肾移植受者35例，其中男21例，女14例；尸肾移植24例，活体肾移植11例；年龄(34.9±5.7)岁。其原发疾病分别为：慢性肾小球肾炎19例，糖尿病肾病6例，高血压肾病9例，药物中毒1例。
    纳入标准：①首次进行同种异体肾移植术。②移植后口服环孢素A或他克莫司+吗替麦考酚酯(MMF)二联免疫抑制方案。③依从性好。④年龄＞18岁。
    排除标准：①应用硫唑嘌呤、西罗莫司等免疫抑制剂治疗的受者。②与供者血型不一致的受者。③群体反应性抗体(PRA)阳性受者。④再次移植受者。⑤术后移植肾功能延迟恢复受者。⑥发生超急性、加速性排斥反应受者。

    方法：

    分组及免疫抑制方案：35例撤除激素肾移植受者均行抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)免疫诱导，激素(Pred)开始剂量为30mg/d，以后逐渐减量(每周减量5mg)，移植后1个月停用，并维持环孢素A谷值浓度350μg/L左右，他克莫司浓度维持在10μg/L左右，然后以环孢素A或他克莫司+吗替麦考酚酯二联免疫抑制方案维持。其中，环孢素A组16例，他克莫司组19例。肾移植后2年期间环孢素A谷值浓度维持在100-200μg/L，他克莫司浓度维持在5-8μg/L。
    检测方法：全部患者早上留取清洁新鲜中段尿，抽静脉血2mL备用。采用速率散射比浊法检测尿蛋白系列指标，检测仪器为BNP100特定蛋白分析仪。检测的尿微量蛋白指标包括尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G、尿转铁蛋白。采用雅培Aeroset全自动生化仪测定血肌酐、空腹血糖、24h尿蛋白定量。同时进行尿蛋白定性检测，检测结果以阴性和阳性表示。尿微量蛋白指标的正常参考值分别为：尿微量白蛋白0-30mg/L，尿α1-微球蛋白0-12mg/L，尿免疫球蛋白(Ig)G 0-9.6mg/L，尿转铁蛋白0-2.5mg/L。血肌酐正常参考值62-133μmol/L。空腹血糖正常参考值3.9-6.1mmol/L。24h尿蛋白定量参考值＜150mg。
    主要观察指标：分别观察两组受者肾移植后3，6，12，24个月尿微量白蛋白情况，当尿蛋白定性1+、24h尿蛋白定量＞1g，排除其他控制蛋白尿方法(如：加服雷公藤多甙、ARB等药物)时，仅加服激素泼尼松10mg/d维持，然后观察服用激素后3，6，12个月及治疗1年前后24h尿蛋白定量情况，同时记录受者肾移植后2年血肌酐、急性排斥、感染、空腹血糖、体质量增加、人/肾存活率的情况。其中，急性排斥反应(AR)诊断依据为：临床上表现为移植肾区肿胀、压痛，同时可伴有发热、尿量逐渐减少、体质量增加、血压升高、血肌酐升高、蛋白尿等，予肾活检证实，经甲强龙或多抗冲击治疗后好转。
    统计学分析：略

2  结果

2.1 参与者数量分析  由专人对患者临床资料进行调查、分析，无脱落例数，合格率100%。

2.2 两组一般情况比较  两组患者的人口统计学特征、配型等差异均无显著性意义，两组具有可比性(表1)。


2.3 撤除激素后两组患者的尿微量蛋白比较  肾移植后3个月尿微量蛋白恢复至正常水平。肾移植后6个月，尿α1-微球蛋白开始升高(P＜0.05)，而尿微量白蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G、尿转铁蛋白无明显变化(均为P＞0.05)。肾移植后12个月，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白明显升高(均为P＜0.05)。肾移植后24个月，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G均明显升高(均为P＜0.05，表2)。两组同一时间段尿微量蛋白比较差异无显著性意义(均为P＞0.05)。
    尿蛋白阳性：肾移植后3个月0例；肾移植后6个月，环孢素A组弱阳性1例(6.3%)，他克莫司组0例；肾移植后12个月，环孢素A组阳性5例(31.3%)，他克莫司组3例(15.8%)；肾移植后24个月，环孢素A组阳性11例(68.8%)，他克莫司组10例(52.6%)。


2.4 加服激素(泼尼松)后两组患者的尿微量蛋白比较  服用激素(泼尼松)后3个月，尿微量白蛋白开始下降(P＜0.05)，而尿α1-微球蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G、尿转铁蛋白、24h尿蛋白定量无明显变化(均为P＞0.05)。服后激素6个月，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白进一步下降(均为P＜0.05)。加服激素后12个月，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白、24h尿蛋白定量均下降(均为P＜0.05)，而尿免疫球蛋白(Ig)G无明显变化(P＞0.05，表3)。
    两组同一时间段尿微量蛋白比较差异无显著性意义(均为P＞0.05)。
    尿蛋白阳性：服后3个月，环孢素A组仍11例，他克莫司组仍10例；服后6个月，环孢素A组10例(62.5%)，他克莫司组9例(47.4%)；服后12个月，环孢素A组9例(56.3%)，他克莫司组7例(36.8%)。


2.5 肾移植后2年两组各项指标比较  肾移植后2年，环孢素A组血肌酐水平、急性排斥率高于他克莫司组(P＜0.05)，空腹血糖、体质量增加、感染及人/肾存活率均无明显差异(P＞0.05，表4)。


3 讨论

    糖皮质激素已经在临床使用了近80年，在器官移植领域使用的糖皮质激素主要包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。在器官移植中，糖皮质激素起到了抗炎和免疫抑制的作用，其作用机制包括：①糖皮质激素受体在胞质内广泛表达，将信号导入细胞核，从而干扰抗原提呈、细胞因子的产生、增殖反应的起始。②糖皮质激素能促使循环中的淋巴细胞、单核细胞重新分布，从外周循环聚集到淋巴结和淋巴器官，从而阻止淋巴细胞识别、提呈抗原。③糖皮质激素还能减少前列腺素和其他炎性递质的产生，这些炎性递质会强化免疫效应细胞对移植物的作用，上调异种抗原和共刺激分子的表达。因此，糖皮质激素作为常规免疫抑制方案的核心成分，在提高器官移植效果方面发挥了重要作用。但是长期应用容易导致高血糖、高血脂、骨质疏松等并发症，并且会增加心血管疾病、感染和肥胖的发生率。撤停激素治疗可以显著降低这些并发症。

    但是，能否减量或者停用激素以及何时减量或者停用激素目前还存在争议。有研究发现撤停激素是可行的，而且早期撤除激素比晚期撤除更有利。但也有研究表明，停用激素可能增加术后急性排斥的发生率并且可能增加晚期慢性移植肾间质纤维化风险。刘龙山等研究表明肾移植后稳定期受者完全撤除皮质激素可以明显改善其不良反应，增加足量吗替麦考酚酯和稳定血钙调磷酸酶抑制剂浓度是成功撤除皮质激素的关键；撤除皮质激素可明显降低高血糖、高血脂水平，减少心血管疾病的发生风险。姜伟等研究表明，早期诊断、早期经验性抗感染治疗，撤除全部基础免疫抑制剂，静脉使用激素，进行无创通气及加强全身支持治疗，是肾移植术后重症肺炎治疗成功的关键，治疗期间全部撤除免疫抑制剂药物对患者安全有益，短期内对移植肾无害。张晓君等研究表明可以根据CD4+T细胞计数及ATP数值量化评估肝移植受者的细胞免疫功能，在加强抗感染治疗的同时，配合撤除免疫抑制剂，有助于病情的控制。

    自吗替麦考酚酯应用于临床以来，肾移植后1年内急性排斥反应发生率进一步下降，严重程度也有所减轻。由于蛋白尿是肾脏受损时的常见现象，是导致移植肾失功的独立危险因素。而微量蛋白尿的测定及尿蛋白分析，则能更敏感的判断出移植肾的受损情况。鉴于其无创性和良好的可重复性，作者就对撤除激素(泼尼松)后联合应用吗替麦考酚酯+环孢素A或他克莫司的肾移植受者进行了持续性的尿蛋白的测定与分析工作。

    近年来，尿微量蛋白越来越受到医学研究者的重视。临床上一直沿用血肌酐、血尿素氮(BUN)来判断移植后肾功能。当肾功能轻度受损时，血尿素氮可无变化，当血尿素氮高于正常时，表明有效肾单位已有60%-70%受到损害，而当肾小球滤过功能下降到正常的1/3时，血肌酐才明显上升，这对需要及早发现损害并进行处理的移植受者来说极其不利。目前尿微量蛋白多测定如下4种蛋白：尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿转铁蛋白、尿免疫球蛋白(Ig)G。相关文献表明，尿α1-微球蛋白的出现常常作为近端肾小管功能损伤的特异且敏感的指标，而尿微量白蛋白、尿转铁蛋白是反映肾小球功能的主要指标。由于尿免疫球蛋白(Ig)G是大分子物质，一般不通过肾小球滤过膜，尿中含量极少，只有在肾小球严重受损时尿中含量才会增加。

    本研究中，所有撤泼尼松受者HLA匹配位点数高，肾移植前均采用抗体免疫诱导；肾移植后均采用以环孢素A或他克莫司+吗替麦考酚酯二联免疫抑制维持方案，维持的钙调磷酸酶抑制剂浓度范围亦大致相当；且两组患者基线资料无明显差别，故具有可比性。在泼尼松撤除后观察到的表现有两大不同：第一是两组间出现微量尿蛋白的例数和严重程度有所不同，表现为：在撤除泼尼松后6个月，两组患者尿α1-微球蛋白明显升高，环孢素A组出现1例尿蛋白弱阳性，而他克莫司组无。24个月，两组尿微量蛋白全部升高，24h尿蛋白定量明显增加。其中环孢素A组尿蛋白阳性率高达68.8%(11/16)，而他克莫司组亦高达52.6%(10/19)。第二是两组间血肌酐值和急性排斥率不同，体现在：撤除泼尼松后2年，环孢素A组血肌酐(140.3±20.7)水平、急性排斥率(5/16，31.3%)均高于他克莫司组(P＜0.05)。作者认为上述不同主要是因为环孢素A和他克莫司两种钙调磷酸酶抑制剂药物的肾毒性不同，且他克莫司的免疫抑制作用更强，再加上撤除泼尼松后可能有助于排斥的发生这二个混合作用所引起的。其中，环孢素A的肝肾毒性要明显高于他克莫司，可造成小管上皮细胞损伤，包括空泡变性、微钙化及间质纤维化等，会影响到移植肾的长期存活，而他克莫司临床用药剂量亦比环孢素A小，肾毒性要小得多，且免疫抑制作用却不逊于环孢素A。除此之外，长期服用钙调磷酸酶抑制剂药物，可致高血压、痛风等，这些疾病亦可导致肾脏等靶器官的损伤，引起肾小球滤过膜屏障受损，而引起尿微量蛋白渐增多，进而加重肾小球内“三高”状态，加速肾小球硬化，促进肾功能减退，最终结果与蛋白尿的量成正比，影响移植肾长期存活。

    但是应该说，泼尼松的撤除在微量蛋白尿的出现中扮演着更为重要的角色。这不仅是因为：泼尼松具有多种免疫抑制作用和非特异性抗炎作用，且其非特异性抗炎作用在防治实体器官排斥反应中的作用近来被广泛报道。小剂量泼尼松主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录与表达，虽起效缓慢，但其作用不可小视，而且部分微量蛋白尿逆转分析结果亦证明了这点。当加服10mg/d泼尼松后12个月，环孢素A组2例尿蛋白转阴，他克莫司组3例转阴，尿微量蛋白及24h尿蛋白定量才明显下降，最后可能因为造成的“毒性”和“排斥”损伤不能完全愈合，故仍有部分尿蛋白未恢复正常或仍处于高于参考值的水平。

    综上，肾移植受者早期(1个月内)撤除泼尼松对尿微量蛋白的发生影响较大，即使加服泼尼松后也难以完全达到正常水平。在目前供体材料紧缺、活体移植尤为珍贵时刻，作者认为肾移植后早期撤除泼尼松具有一定风险性。由于本研究入组样本少且随访时间较短，肾移植后撤除泼尼松是否影响受者生活质量及移植肾的长期存活率，还值得进一步探讨。
    作者贡献：试验设计为王立明、左富姐，实施为左富姐、冯小芳，评估为韩澍、王立明，资料收集为左富姐、闵敏、冯小芳。左富姐成文，王立明审校，王立明、左富姐对文章负责。
    利益冲突：文章及内容不涉及相关利益冲突。
    伦理要求：所有调查患者均签署知情同意书且方案通过院伦理委员会批准。
    学术术语：急性排斥反应-是最常见的一种移植排斥反应，一般发生在移植后几个小时至6个月内，临床上表现为发热、全身不适，移植物肿大和疼痛同时伴有移植物功能突然减退。
    作者声明：文章为原创作品，无抄袭剽窃，无泄密及署名和专利争议，内容及数据真实，文责自负。

4 参考文献 略

夕阳红

看见了这个资料很受意。

大光

看点1：成功撤除激素的肾移植受者，出现蛋白尿的风险增大，这可能预示着：小强虽价贱，宝刀永不老。

看点2：环孢素PK他克莫司，他克莫司继续呈后来者居上的强势，又胜了一次。呜呜，呜呜，{:soso_e100:} 俺吃的还是环孢素呀。

般若

看见了这个资料很受益。

般若

受益

大光

读微信公众号，看到一位老移友关于减激素的经验和建议，很诚恳，我尽管不能全面认同他的观点，但不妨贴上来大家参考参考。


一位老移友的分享 [再次说明，这位老移友不是我哦！]


    身边有减激素出问题的人，近几日了解，发现许多出问题的人大多都伴有尿蛋白，他们的激素减到1片或更少。同时他们还用钙甚至服用D3防副作用骨质疏松。

    我想问他们，你们激素两片和一片有什么大的区别，除了心理上？但在蛋白尿作用上是不同的，即使你的激素外其他用药用的再好，但激素量低，一旦出现蛋白尿，我认为不能排除长期激素低引起的。而出现尿白尿如果控制不住——这时加激素可能也没用，必然年久失功！

    那么，为什么不未雨绸缪，把出现蛋白尿的因素减到最低？

    另外一个问题，506我不懂，许多用环孢浓度都很低，实际上同样的浓度，是有个体差异的，你浓度低可能就引发年久排异。我这见过一个浓度低导致蛋白尿，最后失功的案例。

    当然有人已经完全撤掉环孢或506，但不是每个人都可以这样的，没必要赌，我建议你们浓度高点，安全些。

    大部分人减激素过程中没问题，但一小部分出了问题，这样人见过几个。可以说个体差异，所以撤激素没问题的人不用担心，你们是正常的大多数。

    但减激素及其他药建议在减药第一周、第二周、第四周、两个月、三个月后化验检查，千万不要大意。有人三个月后才发现问题！另外，减到两片后，激素要1/4片地减，更安全。

    本人二十年来三、四次从两片减药过程中，减1/4片出现尿蛋白，及时加上来都控制住并恢复阴性，包括最近强的松换美卓乐后试着减，只是这次大意，因过年，两周后查，出现蛋白+1及时加上来，并配合ACEI，两周后化验再一次正常。

    用激素一定要补钙，我没说过不用，建议含D3的钙尔奇D3片等。长年用激素建议每年查是否有骨质疏松。可加阿法骨化醇软胶囊。

    注意应定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量。但是，如患者伴有肾结石及高尿钙，则应慎用钙剂及维生素D制剂。

    药浓度我还是建议大家高一些，再一次说有个体差异，所以不建议追求最佳平衡。

    我，二十年来，环孢浓度从没低于过100，期间因一日本回国的四十多岁的博士给我减药后出现尿蛋白长达半年及肌酐升至190，也多次因减激素出现尿蛋白，还好都及时发现并采取相应措施后恢复正常。很幸运！我已经十多年不去见专家教授了，怕他们给我乱指导，我自己已经做到个体用药，虽然不一定正确，但换个角度，长期存活，就是正确！

    因减药出现问题并最终导致移植肾失功，二十年来，我见过的多了，有几个都是十年以上减药出现的。有的人都没了，很可惜！

    虽然还有非常少见的移植多年后完全停掉免疫抑制剂的个案，但只是个案。二十五年以上只用嘌呤的我身边有两个，现在还很好。但你们知道与他们同期做的还剩下几个吗？虽然全国很多。所以，建议大家还是谨慎些！

hope1727

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大光

hope1727 发表于 2021-11-18 12:18
请问引用公众号名称

《一位老移友的分享》这段引用自微信公众号“移植资讯中心”2016年11月16日发表的文章，我刚才看了一下，这个公众号2018的1月29日最后一次发表文章后再无更新了。原文地址：https://mp.weixin.qq.com/s/OqSu_YRCaeWGkdtmuq8qGA