肾移植受者应用霉酚酸酯的合理治疗窗

大光

肾移植受者应用霉酚酸酯的合理治疗窗
作者：于立新，周敏捷，罗敏
作者单位：南方医科大学南方医院器官移植科
基金项目：国家自然科学基金（81350009，81450032）；广东省科技计划项目（2012B031800470）
来源：《南方医科大学学报》 2014年12月 第12期


    霉酚酸酯（MMF）有效成分为霉酚酸（MPA），具有较强的免疫抑制作用和较低的肝肾毒性，可明显降低肾移植术后急性排斥反应发生率，进一步提高移植肾和受者的存活率，现已广泛应用于预防肾移植术后急性排斥反应。目前，通常我们在临床中使用MMF采用一种固定剂量治疗模式（国外2～3g/d，国内1～2g/d，分两次服用，间隔12h），虽然效果良好，但由于其药代动力学在个体间和个体内差异较大，而且影响药物吸收的因素众多，因此对所有患者均采用单一、固定剂量的给药模式缺乏科学性。另外，MPA剂量不足可引起移植后器官排斥反应，而MPA过量使用，可导致消化系统、血液系统及感染等多种毒副反应。MMF虽已作为国内各移植中心常规的抗排斥治疗药物，但对其进行血药浓度监测的却较少，更缺少一个符合国人肾移植受者的血药浓度参考范围。因此，本文选取我院110例肾移植受者术后治疗方案，就其MPA全血谷浓度的变化过程作出分析，寻找适合国人肾移植受者的MMF血药浓度范围。

1  资料与方法

1.1 临床资料

    本组110例受者系我院2011年2月～2013年1月期间肾移植术后完整使用MMF治疗的受者，其中男61例、女49例，年龄19～66岁、平均43.5岁，体质量40～94kg，平均59.3kg。

1.2 供受者选择

    受者条件：①术前肾移植受者均规律进行血液透析（3次/周）或腹膜透析（4次/日）治疗；②妊娠试验(-)；③术前检查肝功能各项检验结果基本正常，乙肝表面抗原(-)，丙肝抗体(-)；④群体反应性抗体(-)；⑤术前无慢性腹泻、结核病及血液系统疾病；⑥无艾滋病、梅毒等性传播疾病。供者条件：①尸体肾脏；②热缺血时间<10min；③冷缺血时间<12h。

1.3 免疫抑制剂使用方案

    患者术中静滴甲基强的松龙（MP）1g，术后第1～3天分别静滴甲基强的松龙0.5、0.25、0.25g，同时术后静滴兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白，即ATG（0.1g/d，3～5d）。免疫抑制剂口服治疗方案均为：FK506（普乐可复）+MMF（霉酚酸酯）+Pred（强的松），患者术后12h内开始服用免疫抑制剂。MMF初始计量根据患者体质量不同基本在1.0～1.5g/d，分两次服用，时间间隔12h。一般服药剂量不超过2.0g/d，后期会根据血药浓度监测值及是否发生药物毒副反应来调整服药剂量，基本维持在1.0g/d。当受者出现急性排斥反应表现并发现MPA-C0较低时，我们先采取增加剂量（0.25g/早）来提高免疫强度，若未见明显改善时，予甲基强的松龙（0.5、0.25、0.25g）连续冲击治疗3d。当受者出现药物毒性反应时，我们先采取减少剂量（减少0.25g/晚），同时采取积极治疗各种毒副反应，后再根据治疗效果进行调整。若受者毒副反应未见明显好转，可暂时停服1次MMF，并注意监测MMF血药浓度，避免血药浓度过低导致排斥反应。FK506初始剂量为0.15～0.30mg/（kg·d），后期则根据监测的FK506血药谷浓度进行相应的调整，术后FK506谷浓度在1个月内控制在10～12ng/ml，2～6个月8～10ng/ml，7～12个月7～9ng/ml；强的松开始服用剂量为30mg/d，术后1周减量至25mg/d，术后1月减量至10mg/d，3月减量至5mg/d并长期维持。所有患者术后1个月开始服用更昔洛韦胶囊，3个月开始服用复方磺胺甲恶唑片预防感染。

1.4 临床效应诊断标准 略

1.5 数据收集及处理

    术后10d：每日复查血、尿常规，肝、肾功能及电解质，记录每小时尿量及24h总出入量，每4h测体温1次，每周测血MPA-C0 2次（患者在早晨空腹、服药前留取静脉血标本，3h内送检测定MPA服药前浓度，即MPA-C0），MPA浓度检测采用酶放大免疫分析技术（EMIT）。术后1～2个月：每周检测血、尿常规，肝、肾功能及电解质1次，测血MPA-C0 1次。术后3个月后：每2周复查上述生化指标及测血MPA-C0 1次。对术后随访期间出现的不良事件（急性排斥反应和药物毒副反应）进行记录并进行相应处理。根据发生急性排斥反应及药物毒副反应情况将所有受者分成正常组、药物毒性组及急性排斥组3组。

1.6 统计学方法 略

2  结果

2.1 血药浓度

    所有纳入研究的肾移植受者随访时间均为1年，在此期间发生急性排斥反应后经甲基强的松龙冲击治疗后均成功逆转，药物毒副反应受者经相关药物治疗和（或）调整MMF用药剂量后受者病情恢复，在随访期间无移植肾摘除病例及死亡病例，中途无不能耐受毒副反应及因经济原因停用MMF病例。我们将1000余人次全血MPA谷浓度测定值按术后不同月份分组：<1个月为1组，2～3个月为2组，>4个月为3组，取每月均值，以上3组全血MPA-C0分别为2.27±1.12、2.04±1.21、1.71±1.18mg/L，各组差别无统计学差异（P>0.05）。

2.2 急性排斥反应发生情况

    110例肾移植受者术后随访时间均为1年，在随访期间15例受者发生急性排斥反应，急性排斥反应发生率为13.64%（15/110），其中有8例发生在术后1月内，MPA-C0平均为1.29mg/L，5例发生于术后2～3个月内，MPA-C0平均为0.97mg/L，还有2例发生于术后4个月之后，MPA-C0平均为1.10mg/L。通过ROC曲线分析，MPA-C0水平为1.40mg/L是识别急性排斥反应是否发生的最佳截断值，敏感度为70.1%，特异度为67.3%。

2.3 药物毒副反应发生情况

    共有36例肾移植受者发生药物毒副反应59起，药物毒副反应发生率为32.73%（36/110），其中有25起发生于术后1月内，MPA-C0平均为2.94mg/L，有19起发生于术后2～3个月内，MPA-C0平均为2.86mg/L，其余的15起发生于术后4个月后，MPA-C0平均为2.78mg/L。其中白细胞减少症12例，共18起；MMF相关性腹泻10例，共20起；感染10例，共17起（巨细胞病毒肺炎6起、带状疱疹病毒感染5起、单纯疱疹病毒感染4起、卡氏肺孢子虫肺炎2起），肝功能损害4例。通过ROC曲线分析，MPA-C0水平为2.80mg/L是识别药物毒副反应是否发生的最佳截断值，敏感度为69.5%，特异度为71.4%。

3  讨论

    MMF被人体吸收后会经过水解脱脂形成一种具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，MPA可以通过非竞争性抑制嘌呤合成途径从而有效抑制T、B淋巴细胞的增殖反应，最终发挥相关免疫抑制作用。然而，在移植界早期的观点认为MMF在肾移植受者中应用安全，无明显毒副反应，无需对其进行药物浓度监测，也无需进行相关药物剂量调整。但随着MMF越来越广泛应用于临床肾移植受者中，越来越多的研究表明MPA暴露剂量与急性排斥反应和不良反应存在密切相关性。由于MMF药物吸收及代谢过程会在同一个体内随移植时间的延长以及不同免疫抑制剂的组合不同而出现较大差异，因此不同个体即使服用相同剂量的MMF，MPA的暴露水平也存在很大的个体间差异（最大差异可高达10倍以上），而且同一受者的MPA体内暴露量在移植后数周内可升高30%～50%。目前国内许多移植中心都已应用此类免疫抑制剂作为术后常规免疫抑制药物，但在本民族的肾移植受者中，参照什么样的治疗窗浓度给药则罕见报道，也缺乏体会。本研究证明了服用MMF的肾移植受者MPA-C0与急性排斥反应及药物毒副反应具有相关性，并且得出一个基本适合国人的MMF治疗窗浓度。

3.1 MPA谷浓度与急性排斥反应及药物毒副反应的关系

    在肾移植术后起用MMF初期，我们参照国外学者Borrows等提出的治疗窗浓度（1.60～2.75mg/L），但是很快在术后1月内发现共有8例受者出现急性排斥反应，此8例受者MPA-C0平均仅为1.29mg/L，明显低于其余受者。另外在术后1月内共发生药物毒副反应25起，这些受者的MPA-C0平均为2.94mg/L，超过了我们参考的治疗窗浓度范围，药物毒副反应的发生均是由于术后MMF减药不及时导致体内MPA-C0过高所致。通过临床观察总结，我们及时将初期参照的治疗窗浓度范围进行了一些适当调整，同时对发生不良事件的受者MMF服药剂量作了适当增减，增加了血药浓度的监测频率，并按照受者情况及监测浓度继续进行调整。

3.2 MPA谷浓度理想治疗窗浓度范围

    依据我们在临床中的初步经验和本组临床数据资料，以及国外同仁的相关报道，我们认为肾移植受者在使用FK506+MMF+Pred三联免疫抑制治疗方案情况下，采用EMIT法测定全血MPA-C0肾移植受者的理想治疗窗浓度范围应为1.40～2.80mg/L。本组实验发生的急性排斥反应受者术后MPA-C0平均为1.17mg/L，与Weber等提出的肾移植术后需维持MPA-C0高于1.20mg/L这一结论非常接近。而我们认为的MMF理想治疗窗最低浓度与Borrows等提出的治疗窗浓度低值（1.60mg/L）比较接近。本实验研究分析显示MPA-C0为2.80mg/L是判断肾移植受者药物毒副反应发生的临界值，而这与Borrows等提出的治疗窗浓度高值（2.75mg/L）非常接近。通过大量的术后随访数据，本研究得出肾移植受者理想的治疗窗为维持MPA-C0介于1.40～2.80mg/L，虽然该结论与VanGelder等提出的1.0～3.5mg/L相比会发现我们得出的理想治疗窗浓度明显狭窄，但是由于本实验人群与国外人群的差异性，会导致MPA在不同人种体内的代谢出现差异，有可能会出现不同人种间药物治疗窗浓度的差异。本研究中肾移植术后受者术后发生急性排斥反应概率较低，仅为13.64%，明显低于全国平均标准，这与术后合理使用MMF密切相关，因此我们认为肾移植受者MMF应用的理想治疗窗浓度范围应为1.40～2.80mg/L。此浓度范围既能达到满意的免疫抑制效果降低急性排斥反应发生率，同时又能减少MMF的药物毒副反应发生情况。国内报道肾移植受者因服用MMF导致肝功能损害的病例较少。在本研究中共有4例受者发生MMF相关性肝功能损害，经过药物剂量调整后肝功能指标均恢复正常，此类事件发生较少，但是应该引起足够重视，尽量避免发生。由于本实验资料均来自同一研究单位，受者来源相对局限，所得相关结论仍需要多中心、大样本进一步验证。

3.3 监测肾移植受者MPA-C0及建立理想治疗窗浓度范围的临床意义

    临床研究发现，肾移植受者MPA-C0过高易发生药物毒副反应，过低会导致术后发生急性排斥反应，这会严重影响肾移植受者的术后恢复及长期存活。因此，对肾移植受者进行MPA-C0监测，同时建立符合国人的理想治疗窗浓度范围具有非常重要的临床意义：①临床医师可以参照得出的理想治疗窗浓度范围结合监测的MPA-C0对肾移植受者MMF用药进行调整，避免毒副反应和急性排斥反应发生；②通过对受者MPA-C0进行监测，可以了解MMF在不同受者体内的吸收、分布、代谢及排泄的差异；③临床医师可以根据得出的结论，再利用各种药物间的相互作用及时调整MMF用药；④临床医师可根据当地受者发生药物毒副反应及急性排斥反应情况，参照我们得出的结论，寻找适合当地人的理想血药浓度（如本研究中发生不良事件时的MPA-C0较不同学者提出的理想治疗窗浓度范围有差异）。在临床工作中我们会发现，有些个体对MPA-C0的敏感性和耐受性有一定的差异，因此在我们在实际工作中，需要综合临床中各种影响因素，结合认真监测全血MPA-C0和参照理想治疗窗浓度范围，制定符合个体的免疫抑制剂治疗方案。

    综上所述，通过本实验研究我们发现MPA-C0可以作为肾移植术后监测MMF的临床药代动力学指标，对肾移植受者进行MPA-C0监测并参照理想治疗窗浓度实现MMF用药剂量个体化，最终制定符合个体的免疫抑制剂治疗方案，这有利于预防肾移植术后急性排斥反应发生，减少相关药物毒副反应，提高肾移植术后人、肾存活率。

参考文献：略

风雪夜归人

基本没看懂，这和化验小溪浓度有关联吗。

大光

风雪夜归人 发表于 2015-4-16 19:26
基本没看懂，这和化验小溪浓度有关联吗。

吗替麦考酚酯（MMF）被人体吸收后会快速水解为一种活性成分霉酚酸（MPA），由MPA最终发挥免疫抑制作用。所以，服用MMF检测浓度，实际上检测的是MPA浓度。

但是，检测MPA-AUC似乎比检测MPA谷浓度更有参考价值。只是检测MPA-AUC需多次抽血，计算方法复杂，经济代价高；检测MPA-C0抽一次血就行了，所需费用较低。

龙少爷

{:soso_e179:}

风雪夜归人

检测MPA-C0抽一次血就行了，所需费用较低。那个医院能做呀。现在貌似医院都做MPA-AUC检测

大光

风雪夜归人 发表于 2015-5-6 19:29
检测MPA-C0抽一次血就行了，所需费用较低。那个医院能做呀。现在貌似医院都做MPA-AUC检测

MPA-AUC，就是MPA的浓度-时间曲线下面积，一般是测几个时点的MPA血药浓度，再用经验公式估算出来，所以能做MPA-AUC测定的医院，必然有技术条件测MPA的谷浓度（MPA-C0）。

风雪夜归人

明白了。谢谢大光老师。