醛固酮拮抗剂联合血管紧张素受体阻断剂类降压药治疗肾移植术后蛋白尿的临床研究

大光

醛固酮拮抗剂联合血管紧张素受体阻断剂类降压药治疗肾移植术后蛋白尿的临床研究
作者：范连慧1，吴晓倩2，刘龙1，向军1
作者单位：1.沈阳军区总医院泌尿外科；2.解放军第463医院
来源：《现代泌尿外科杂志》 2013年5月 第18卷 第3期


　　肾移植术后蛋白尿是影响受者长期存活的重要因素之一。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂主要阻断血管紧张素受体AT1，缓解AT1受体活化导致的血管收缩、肾小球内压增高和水钠重吸收增加、醛固酮生成增多。血管紧张素受体阻断剂（ARB）在阻断AT1R的同时升高血管紧张素Ⅱ的水平，增强对AT2R的刺激并使其活化，进一步拮抗AT1R的作用。研究结果显示ARB可减少移植肾受者的蛋白尿，肾功能无明显变化。近些年的研究表明，醛固酮在肾脏病的进展中起重要作用，肾脏足细胞的损伤参与了醛固酮诱发的蛋白尿发生。选择性醛固酮阻滞剂改善了醛固酮诱发的足细胞损伤和蛋白尿。本研究主要观察缬沙坦联合螺内酯治疗肾移植术后蛋白尿的疗效。

1　资料与方法

1.1　临床资料　随机选择2000年1月1日至2006年12月31日肾移植术后出现蛋白尿的受者60例，其中男性42例，女性18例，年龄20～63岁；60例患者肝功正常，电解质正常，蛋白尿：定性＋～＋＋＋，定量1～3g/24h。肌酐100～133μmol/L。蛋白尿的出现可能与移植后新发肾小球肾炎、高血压及环孢素毒性有关，诊断考虑为慢性移植物肾病。免疫抑制方案均为环孢素＋骁悉＋激素。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂选用缬沙坦（代文），醛固酮拮抗剂选用螺内酯，并适当减少环孢素剂量。

1.2　分组及治疗方案　将所有患者随机分为3组：A组20例，缬沙坦，80mg，口服，q.d。B组20例，螺内酯10mg，口服，q.d。C组20例，缬沙坦，80mg，口服，q.d；螺内酯10mg，口服，q.d。对于服用螺内酯的患者，因螺内酯有保钾作用，为防止高钾，受者每5天口服速尿40mg，并大量饮水。

1.3　观察指标　观察时间6个月，每月复查肝功、肾功、血钾、尿蛋白、24h尿蛋白定量。

1.4　统计分析　略

2　结　果

2.1　各组患者肝功能结果

　3组患者在治疗期间肝功能正常，AST、ALT、总胆红素及直接胆红素均在正常范围内。在用上述3种治疗方案治疗后，3组患者的肝功能无明显变化，AST、ALT、总胆红素及直接胆红素仍在正常范围内，说明上述治疗方案对受者的肝功能无明显影响。

2.2　对肾功能的影响

　3组患者在治疗期间，移植肾功能正常，肌酐及尿素氮均在正常范围内。在用上述3种治疗方案治疗后，移植肾功能无明显变化，仍在正常范围内。说明缬沙坦及螺内酯治疗不会对移植肾功能造成影响。

2.3　血钾的变化

　A、B组患者在治疗前后血钾无明显变化（P＞0.05），C组患者在治疗后血钾明显高于治疗前，但均在正常范围内。说明螺内酯的保钾作用经用速尿对抗后，可以使血钾保持在正常范围内（表1）。



2.4　尿蛋白的变化

　A组患者服用缬沙坦半年后，与治疗前比较尿蛋白减少，但统计学分析差异无显著性，；B组患者在服用螺内酯1月后，尿蛋白即减少，在半年时与治疗前比较，尿蛋白减少具有统计学意义（Ｐ＜0.05），但未达到正常水平；C组患者在服用缬沙坦加螺内酯后1月后，尿蛋白明显减少（P＜0.05），在治疗5月时达到正常水平；B组与C组比较，C组患者尿蛋白下降较快，效果优于B组患者（P＜0.05，表2）。


3　讨　论

    肾移植是治疗慢性肾功能衰竭尿毒症期的主要方法之一。随着现代医学技术及药物的发展，早期人/肾存活率大大提高，改善了患者的生活质量，但远期效果并不理想。部分患者因免疫或非免疫因素导致移植肾失去功能，其中蛋白尿是影响肾移植受者长期存活的重要原因之一。肾移植术后发生蛋白尿的原因很多，包括免疫因素和非免疫因素，免疫因素包括各种类型的排斥反应、新发或复发的肾小球肾炎，非免疫因素包括高血压、缺血再灌注损伤、环孢素肾毒性、肾单位不足等，并且免疫因素和非免疫因素交织在一起，如缺血再灌注损伤诱发排斥反应等，使肾移植术后蛋白尿的机制变得更加复杂，给治疗带来困难。蛋白尿对移植肾的影响，主要是蛋白尿对肾间质的损害。蛋白尿不仅仅是肾小球损伤的生物学标志，还是加速肾小球疾病向终末期肾衰进展的主要危险因素之一。在一般肾脏疾病中，间质与血清肌酐水平及肾脏预后的关系比肾小球更为密切，肾小管间质炎症及肾小管萎缩与蛋白尿的程度密切关联。蛋白尿促进肾小管间质损伤、加速肾间质纤维化的发生与发展的机制包括诱导化学趋化因子、激活补体、诱导小管上皮细胞促纤维化的信号和细胞凋亡等，上述机制在移植肾功能稳定及逐渐恶化的蛋白尿患者中也证实存在，并与移植肾慢性纤维化有关。

    目前治疗肾移植后蛋白尿的方法较多，包括饮食治疗及药物治疗，但疗效不理想。在药物方面，主要包括：血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，及中药雷公藤多甙等。我们也曾选用上述药物治疗肾移植后蛋白尿，虽取得了一些进步，但其疗效仍不令人满意。我们试用醛固酮受体拮抗剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗肾移植后蛋白尿，发现其疗效较好。

    近来研究表明，醛固酮在慢性肾脏疾病的发生发展中起了非常重要的作用，并参与了蛋白尿的形成。有证据表明：在肾脏损害的发病机制中，醛固酮起重要作用。例如，醛固酮是有效蛋白尿的诱导因子。高盐饮食的大鼠用醛固酮灌注后，其足细胞的损伤是蛋白尿发病的基础；在体内和体外的足细胞中检测到了盐皮质激素受体，醛固酮引起效应器激酶Ｓgk1的诱导，NADPH氧化酶的激活和活性氧簇的产生。BRIET认为醛固酮涉及肾脏的炎症反应及纤维化过程，同时引起足细胞损伤及肾小球膜细胞的增殖。选择性醛固酮阻滞剂依普利酮改善了醛固酮引起的足细胞损伤和蛋白尿。我们的实验研究表明，醛固酮受体拮抗剂螺内酯确实能够减少肾移植后尿蛋白的产生。

    ARB主要阻断血管紧张素受体AT1，缓解AT1受体活化导致的血管收缩、肾小球内压增高和水钠重吸收增加、醛固酮生成增多。ARB在阻断AT1R的同时升高血管紧张素Ⅱ的水平，增强对AT2R的刺激并使其活化，进一步拮抗AT1R的作用。ERSOY研究结果显示ARB可减少移植肾受者的蛋白尿，肾功能无明显变化。笔者在临床中发现，ARB类药物确实能减少肾移植后蛋白尿，但疗效并不理想。根据蛋白尿产生的机制，笔者应用醛固酮受体拮抗剂联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗肾移植后蛋白尿，发现联合应用疗效非常理想，可以使大多数患者的蛋白尿减少到正常范围或接近正常。

    醛固酮拮抗剂类药物，常用的主要是螺内酯。国外有新型的醛固酮拮抗剂依普利酮。目前国内临床常用为螺内酯。螺内酯常见的不良反应为高血钾。因为其作用机制为作用于远曲小管和集合管的皮质段部位，阻断Na＋-K＋和Na＋-h＋交换，使Na＋、Cl－和水排泄增多，K＋、Mg2＋和H＋排泄减少，属于保钾利尿药。因此，在使用过程中，要定期复查血钾浓度。为防止高血钾，我们的经验是：受者每5天口服速尿40mg，并大量饮水。通过口服速尿排钾并大量喝水，所有患者在治疗过程中血钾均在正常范围内。同时，由于移植肾功能不全者大多伴有不同程度的血钾升高，因此，不适合用于移植肾功能不全的患者。螺内酯其他的副作用包括：胃肠道反应、男性乳腺发育、内分泌失调等，在用药过程中应注意。本组60例患者，在治疗过程中除少数患者在开始使用时有轻微的恶心外，其他不良反应均未出现。这可能与给予的螺内酯剂量较小有关。

    缬沙坦主要的副作用为头痛、头昏、胃肠道反应、关节痛等，本组患者在治疗过程中均未发生。

    肾移植后蛋白尿，是移植肾功能逐渐恶化的重要表现。随着大量白蛋白的丢失，移植肾功能逐渐衰竭，患者恢复血液透析治疗，缩短了移植肾的存活率。如何治疗移植后蛋白尿，是移植医师重点研究的课题。本研究应用醛固酮拮抗剂螺内酯联合ARB类降压药缬沙坦治疗肾移植术后蛋白尿，结果较为理想，可以使大部分患者的蛋白尿恢复到正常水平内。在治疗过程中，两者联合应用的同时给予速尿预防高血钾的发生，未见明显的不良反应发生，可以在临床推广使用。醛固酮拮抗剂联合ARB类降压药治疗肾移植术后蛋白尿的确切机制目前还不清楚，需要进一步研究。

参考文献： 略