[经验] 五酯胶囊对他克莫司血药浓度影响的分析

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原标题：五酯胶囊(片)对他克莫司血药浓度及药动学参数影响的Meta分析
      他克莫司(FK506)是一种强效免疫抑制剂，其免疫抑制作用显著强于环孢素A，而毒副作用相对较轻，目前已广泛用于各种器官移植术后排斥反应的预防和治疗。然而治疗窗窄、药动学个体差异大，生物利用度为5%～67%(平均27%)，一直是困扰该药临床用药的难题。同时其价格昂贵，使其使用受限。五酯胶囊(片)是由木兰科植物华中五味子果实中提取的木脂素衍生物精制而成，主要成分是五味子甲素，同时含有一定量的五味子乙素和五味子丙素。是一种肝细胞损伤保护剂，可以改善肝细胞代谢，辅助治疗各种类型的肝损伤。既往的研究和临床实践发现五酯胶囊(片)可以提高FK506的血药浓度和生物利用度。为此，本文通过系统评价五酯胶囊(片)与FK506合用的有效性和安全性，以期为其临床应用提供更可靠的依据。
   
   1  资料与方法 略
    2  结果
   对FK506血药浓度的影响  (1)1个月FK506血药浓度固定效应模型Meta分析结果显示，4个RCT 1个月后的试验组血药浓度明显高于对照组，异质性分析I2=0，见图1。(2)3个月FK506血药浓度固定效应模型Meta分析结果显示，5个RCT 3个月后的试验组血药浓度明显高于对照组，异质性分析I2=27，有较小的异质性，见图1。

     2.4.2 对FK506服用剂量的影响  (1)1个月FK506剂量固定效应模型Meta分析结果显示，4个RCT 1个月后的试验组FK506服用量明显低于对照组。异质性分析I2=7，有较小的异质性，见图2。(2)3个月FK506剂量固定效应模型Meta分析结果显示，5个RCT 3个月后的试验组FK506服用量明显低于对照组。异质性分析I2=42，存在较大的异质性，见图2。

     2.4.3 药代动力学参数  (1)Cmax 3个RCT随机效应模型Meta分析结果显示，试验组FK506 Cmax明显高于对照组，见图3。加服五酯胶囊(片)可增大FK506的峰浓度。异质性分析，I2=53%，异质性较大的原因可能在于，其中2个RCT同为肾移植患者，服用五酯片，二者无异质性，I2=0；另一个RCT为健康受试者，服用五酯胶囊。(2)AUC0-12h 3个RCT固定效应模型Meta分析结果显示，试验组FK506 AUC0-12h明显大于对照组，见图3。异质性分析I2=0。(3)tmax 3个RCT tmax固定效应模型Meta分析结果显示，试验组达峰时间与对照组相比明显滞后，见图3。异质性分析I2=0。

     2.5 发表偏倚评价 漏斗图分析结果显示，研究分布基本对称，提示可能存在发表偏倚，其原因可能与纳入试验的样本量小或纳入研究方法学质量欠佳有关，见图4。

    3 讨论

    FK506主要通过肠黏膜上皮细胞P糖蛋白转运，在肝内由肝脏细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)亚家族CYP3A代谢、分解，代谢产物通过胆汁和粪便排出。任何影响药物肠道吸收及CYP3A酶代谢的药物均能影响FK506的血药浓度。五酯片和五酯胶囊两种剂型均采用南五味子(亦称华中五味子)经醇提法制备的有效成分混合物，五酯片采用五味子酯甲(Schisantherin A)，每片含7.5mg；五酯胶囊采用五味子甲素(deoxyschizandrin)，每片含11.25mg；作为质控成分。Iwata等在体外以人肝微粒体系统研究了五味子7种不同萃取物对CYP3A4的抑制作用，发现五味子酯甲素强烈抑制CYP3A4的活性。五酯胶囊或五酯片能明显提高FK506的血药浓度，其机制可能与抑制CYP3A的活性和抑制P糖蛋白的转运功能有关。五酯胶囊(片)通过抑制FK506在肝脏或小肠的代谢，提高药物吸收率，从而增加FK506的生物利用度，具体作用机制有待进一步深入研究。

    文献研究结果表明，试验组服用五酯胶囊后，对肾功能无明显损害，2组差异无统计学意义(P＞0.05)；但试验组的肝功能亦有所改善，与对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。张晓君等将五酯胶囊应用于肝移植术后服用FK506患者，随访期间急性排斥反应发生率没有增加，肝肾功能保持稳定。刘龙山、聂峰等将五酯片应用于肾移植患者，两组术后1、3、6个月及1年复查移植肾功能、肝功能，损害发病率差异均无统计学意义。这些研究结果说明五酯胶囊(片)与FK506合用后不会对肝肾功能造成损失，至于是否有保护作用，尚待临床大量的研究数据证实。

    五酯胶囊(片)可明显升高FK506血浓度，提高其生物利用度，从而可使移植受者服用FK506的剂量显著减少，可作为一种节省FK506昂贵费用的方法。五酯胶囊(片)和FK506合用，不仅有助于提高移植(人/移植物)存活率，也可大大减轻患者和社会的经济负担，具有现实的社会意义和巨大的经济效益。

    此次研究纳入文献均为国内发表，但多数研究随机方法不明确，分配隐藏不详，盲法不详。样本量偏小，经漏斗图分析提示可能存在发表性偏倚。现有证据表明，五酯胶囊(片)与FK506合用为临床器官移植安全、有效方案。受限于纳入研究的数量和质量，上述结论尚需今后开展更多大样本、高质量的RCT加以验证。