女性肾移植受者的妊娠与生育问题

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女性肾移植受者的妊娠与生育问题
作者：许龙根
作者单位：中国人民解放军第117医院肾移植中心
来源：《中华移植杂志(电子版)》 2015年2月 第9卷第1期


    早在1956年5月，Murray等为一双胞胎姐妹进行了活体肾移植术，受者术后成功妊娠，于1958年3月10日顺利娩出一名健康婴儿，1963年首次报道了该病例。1991年，美国成立了国家移植妊娠登记处(National Transplantation Pregnancy Registry，NTPR)，除登记女性移植受者的妊娠、生育结果及其随访外，还包括了男性受者的生育状况。1997年，英国也成立了移植妊娠登记处(UK Tansplant Pregnancy Registry)，并在全国范围内收集有关女性器官移植受者妊娠的信息资料。

    2012年，NTPR获得临床试验评审及管理委员会的批准，获准收集移植术后女性受者受孕时服用免疫抑制剂的信息，其研究内容涵盖了受者分娩情况的所有相关事项，包括：活产、自然流产、治疗性流产、死产、宫外孕，以及研究器官移植术后生育对受者、移植物或后代的长期影响。NTPR已经报道了1991年至2012年登记的实体器官移植受者人数，1261个女性移植患者共计2200次受孕经历，844个男性移植患者的妻子共计1297次受孕经历。

    迄今为止，全球大约有17000名移植受者所生子女。然而有关中国大陆肾移植受者术后妊娠与生育，仅有为数不多的报道。目前，中国大陆还没有建立器官移植妊娠与生育的登记组织机构，仅根据为数不多的临床资料来指导器官移植受者妊娠与生育。为此，本文就女性肾移植受者妊娠与生育的国内外发展现状和临床面临的问题作一介绍。

1  女性肾移植受者妊娠与生育的特点、时机和条件

1.1 女性肾移植受者妊娠的特点

    尿毒症可导致患者全身多个系统以及多个器官的损害，可引起患者性激素、性功能以及生育能力的改变。女性尿毒症患者常出现下丘脑—垂体—性腺轴功能紊乱，伴有卵巢功能低下、月经紊乱，从而导致生育能力下降。而成功的肾移植后，大多数育龄期的女性受者在移植肾功能恢复的同时，月经和排卵功能也逐渐恢复。但很多女性受者往往不了解这一生理特点，而认为肾移植术后月经未恢复或性生活少就不会发生怀孕，因而未采取有效的避孕措施，导致非意愿妊娠的发生。

    由于移植术后早期的计划外妊娠将给女性受者和胎儿带来难以想象的危险，发生先兆子痫、早产、低出生体重的概率上升，剖宫产风险增加，因此建议女性肾移植受者应接受避孕咨询。对于不愿意生育的女性受者应该采取有效的避孕措施；建议短期内避孕，采取使用避孕套或口服避孕药措施；无生育要求者可在移植手术的同时行输卵管结扎术。由于男性在决定和使用有效的避孕措施方面有着十分重要的作用，因此需教育男性积极参与避孕活动并与女性受者合作，切实落实节育措施，只有这样才能防止和减少肾移植受者非意愿妊娠的发生。

1.2 女性肾移植受者生育的时机和条件

    肾移植后随着肾功能的恢复，育龄女性受者月经和排卵功能逐渐恢复，较易受孕，但面临的的最大争议问题是免疫抑制剂是否对胎儿有影响。其次，尚有妊娠过程中增大的子宫压迫移植肾、血液动力学改变等高风险因素的影响。因此，女性受者术后何时妊娠和生育，目前还没有一个明确的定论。但有文献报道女性受者生育一般在肾移植术后肾功能正常状态的第3～4年为最多，Stratta等主张在肾移植术后2～5年妊娠。过早妊娠会加重肾脏损害，出现排斥反应，妊娠不易成功，且对孕妇有一定的危险。但是随着各种新型免疫抑制剂的应用，术后排斥反应发生率明显减少，因此也有学者认为移植1年后移植物功能稳定，可以妊娠、生育。NTPR认为，如果以稳定的免疫抑制剂用量和正常的移植肾功能作为先决条件，则移植后妊娠的最短时间应是术后1年。根据我们既往研究，25例女性肾移植受者妊娠时间平均为术后(35.16±12.34)个月(23～72个月)，妊娠时平均年龄为(27.40±2.86)岁(23～33岁)。

    美国移植界妇女健康委员会认为有关女性生育条件如下：(1)受者在过去的1年无排斥反应；(2)移植肾功能稳定(血清肌酐＜1.5mg/L，肾小球滤过率未定)，无蛋白尿或者微量蛋白尿；(3)无可能影响胎儿的急性感染；(4)保持稳定的免疫抑制剂用量。我们认为女性肾移植受者术后妊娠、生育比较适合的时机与条件应为：(1)成功肾移植手术2年后，身体条件适合产科要求；(2)泼尼松5～10mg/d，硫唑嘌呤(Aza)50mg/d，环孢素(CsA)每天剂量在3mg/kg以下；如正在使用霉酚酸(MPA)类药物而要求妊娠者，必须停用MPA至少6周后，才可以妊娠；(3)年龄在35周岁以下；(4)全身状况良好，无排斥反应发生；(5)肝、肾功能在正常范围内；(6)高血压或轻度高血压，即血压≤140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa，下同)，且药物能控制；(7)无血尿、蛋白尿，或微量血尿、微量蛋白尿(蛋白尿＜500mg/24h)；(8)B超检查移植肾无排斥反应迹象，无积水、结石或输尿管扩张；(9)妊娠后需加强产前检查，以确保优生优育。

2  女性肾移植受者分娩方式的选择与终止妊娠的指征

2.1 女性肾移植受者分娩方式的选择

    移植肾位于髂窝内，并不阻碍产道。因此移植肾不会造成产道梗阻，若无产科原因，可自然分娩。但由于肾移植术前长期肾功能衰竭、长期透析，或长期使用糖皮质激素所造成的女性受者骨盆骨营养不良，妊娠过程中增大的子宫对移植肾有时可产生压迫导致肾功能损害，受者妊娠容易出现严重妊高征、胎儿宫内状况不良等原因，使剖宫产的比例增高。Ghafari等报道了53例女性移植受者中有24例剖接受宫产(45.3%)。于立新等报道13例女性肾移植受者均成功妊娠、分娩，全部选择了剖宫产；我们曾报道25例女性肾移植受者妊娠中23例剖宫产(92%)。国内剖宫产率较高的主要原因是：社会因素，如珍贵儿，产妇年龄＞30岁，产妇及家属要求剖宫产；妊娠高血压；移植肾受压或肾功能损害者等。

    肾移植术后分娩方式的选择主要是取决于产科的情况，如无产科剖宫产的指征，推荐阴道分娩。如出现以下情况时可以考虑行剖宫产：(1)长期肾功能衰竭或长期透析，或长期使用糖皮质激素造成骨盆骨营养不良；(2)产道狭窄、畸形等；(3)中、重度妊高征，胎儿宫内窘迫、脐带绕颈；(4)移植肾受压或移植肾功能损害并逐渐加重等。

2.2 女性肾移植受者终止妊娠的指征

    为保证母体及移植肾的安全，有下列指征者必须终止妊娠：(1)产科原因如重度妊高征、胎儿宫内窘迫、胎膜早破、胎儿畸形及胎死宫内；(2)发生排斥反应，肾功能严重损害并逐渐加重，危及移植肾存活；(3)持续有蛋白尿或蛋白尿进行性加重；(4)合并泌尿生殖系统严重疾病等。

3  免疫抑制剂对胎儿、新生儿早产及婴儿母乳喂养的影响

3.1 免疫抑制剂对胎儿的影响

    肾移植受者术后需长期应用免疫抑制剂，由于免疫抑制剂可以通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿可能造成影响，因此制定合理的免疫抑制方案，既要保护受者及移植肾功能的健康存活，又要保证妊娠成功及胎儿正常生长发育。免疫抑制剂对人类生殖系统的毒性机理还不十分清楚，目前仅对几种免疫抑制剂进行了实验研究。美国食品和药品管理局(FDA)根据免疫抑制剂对生育的影响将其分为：(1)A类，对人类无风险证据；(2)B类，动物实验显示有危险性，但无人类危险性的证据，如糖皮质激素类(泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙)等；(3)C类，不可排除风险的，如CsA、他克莫司(Tac)等；(4)D类，有风险证据的，如Aza、MPA；(5)X类，禁忌使用。

3.1.1 糖皮质激素

    2012年2月，甲泼尼龙药品说明修改中指出：动物试验表明，妊娠期间使用大剂量皮质类固醇可能会导致胎儿畸形。皮质激素使胎膜结缔组织薄弱，妊娠中晚期易发生胎膜早破，从而诱发流产或早产。糖皮质激素可通过胎盘，可增加胚胎颚裂、胎盘功能不全、自发性流产、胎儿宫内发育迟缓、死胎和新生儿肾上腺皮质功能减退的发生率。因未作过足够的人类致畸性研究，因此当皮质类固醇用于孕妇、哺乳妇女或可能怀孕的妇女时，应仔细衡量其益处与对母亲和胚胎(或胎儿)潜在危险之间的关系。

    有研究报道泼尼松与某些偶发的出生缺陷有关，当其剂量超过20mg/d时更易出现。可的松、泼尼松和地塞米松容易通过胎盘，但90%在胎盘中被代谢。甲泼尼龙能在胎盘中充分代谢，胎儿血液循环中仅能检出少量。糖皮质激素在胎盘中的充分代谢可以保护胎儿免受药物的不良影响。

3.1.2 CsA

    CsA属于钙调磷酸酶抑制剂(CNI)，很容易通过胎盘进入胎儿血液循环。CsA在羊水、胎盘和胎儿组织中均能被检出，胎盘和脐带血中的药物浓度比母体血药浓度还高。但CsA在胎儿血液中的浓度仅是母体的一半，这可能和胎儿肝脏代谢有关。

    2013年8月，CsA药品说明修改中指出：标准动物实验(大鼠每日口服给药至17mg/kg和家兔每日口服给药至30mg/kg)表明CsA没有致突变或致畸作用。CsA在产生毒性的剂量下(大鼠每日口服给药30mg/kg和家兔每日口服给药100mg/kg)具有胚胎和胎儿毒性，表现为产前和产后死亡率增加、胎儿体重下降并同时伴有相应的骨骼发育迟缓。但CsA对人类生育能力影响的数据有限。

    有研究表明，妊娠期服用CsA的受者所生子女中23.9%(17/71)的学龄儿童出现生长发育迟缓。Cruz等也报道一组60例受者75次妊娠所生子女中，有12名发育迟缓。我们既往研究报道，25例肾移植受者在妊娠期间有23例服用CsA，其剂量在1.2～3.0mg/kg/d，所生子女中未发现新生儿发育迟缓。该结果是否与国内受者服用CsA的剂量低有关，尚有必要进行长期随访和前瞻性研究。

3.1.3 Tac

    Tac和CsA均属CNI，很容易通过胎盘进入胎儿血液循环。2011年11月，Tac药品说明修改中指出：在大鼠和兔的实验中，Tac在母体毒性剂量下可引起胚胎毒性，Tac可影响雄性大鼠的生殖能力。Tac与其他免疫抑制药物相比，并未增加妊娠过程和结局不良反应的风险。孕妇因治疗需要，如果没有其他更安全的疗法并且只有在母体潜在的益处大于对胎儿的潜在风险，才可以使用本品。如果在子宫内有药物暴露，建议监测Tac对新生儿潜在的不良反应。

    使用以CsA为基础的免疫抑制方案的女性受者妊娠后活产率高于使用Tac者。但有资料显示，减少女性受者Tac剂量，保持血药浓度谷值为5～10μg/L，则其产科及产后情况同正常人群相似。因此，Tac对胎儿的不良影响可能与剂量相关，尚需进一步研究。

3.1.4 Aza

    Aza为D类免疫抑制剂，Aza可以通过胎盘进入胎儿血液循环，也可造成不同种群动物后代短暂的染色体异常。Aza已经在动物研究中被证明了具有致畸毒性，由于Aza可引起啮齿类动物骨骼肌、内脏及血液学异常，以及人类胎儿免疫抑制和畸形，因此应建议接受本品治疗的受者的配偶需采取充分避孕措施。如果受者怀孕，则需慎重权衡利弊。孕妇服用Aza后，在胎儿血液和羊水中均可测到低浓度Aza或其代谢产物。有报道称部分在妊娠期服用过Aza的孕妇所产下的新生儿有胸腺萎缩、白细胞减少、贫血、血小板减少、感染和败血症，以及早产和胎儿宫内生长迟缓发生。故建议妊娠期用药受者需额外进行血液学监测。

    Aza和MPA对人类都存在潜在的致畸作用，理论上对胎儿可能存在影响，但与其他D类免疫抑制剂比较，临床上应用Aza的时间最长、经验最多。国外经验为：器官移植后要求妊娠与生育者，建议在停用MPA转换成Aza6周后，才可以妊娠。我们的临床经验为：Aza50mg/d，这个剂量应该是比较安全的。

3.1.5 MPA

    MPA包括吗替麦考酚酯(MMF)以及麦考酚钠肠溶片。FDA曾经将此类药定为C类，但自2007年10月，根据登记信息与药物上市后的相关数据显示，孕期使用MPA带来的自然流产以及新生儿先天缺陷患病率的风险升高。因此，FDA将孕期使用MPA的类别从C类改为D类。

    MMF(商品名：骁悉)药品说明书(2012年7月)和麦考酚钠肠溶片(商品名：米芙)药品说明书(2013年2月)修改中均指出该药妊娠分类为D：在动物生殖毒理学研究中，当无母体毒性情况下，胎儿吸收和畸形的发生率升高。根据体表面积转换，雌性大鼠和雌性兔接受的MMF剂量相当于肾移植和心脏移植受者所接受人用剂量的0.02～0.90倍。在大鼠子代中发生的畸形包括：无眼、无下颌和脑积水。在兔子代中发生的畸形包括：心脏异位、肾脏异位、膈疝和脐疝。当孕妇使用MMF时，可能对胎儿造成致命性伤害。在妊娠期间使用MMF与前3个月流产风险升高、先天性畸形风险升高等相关，特别是外耳和其他面部异常(包括腭裂和唇裂)及四肢远端、心脏、食道和肾脏异常等。孕妇应当避免使用本品，除非对胎儿的潜在益处大于潜在风险。

    NTPR对肾移植术后使用MPA的女性受者生育情况进行了重点分析：152例女性受者在孕期使用MPA，其中78例活产、70例自然流产、3例死产以及1例治疗性流产；在活产婴儿中，14名是先天性缺陷患者，患病率高达18%。2012年，Hoeltzenbein等报道了57例孕期服用MPA受者生育情况，其中16例自然流产、12例手术终止妊娠(2例胎儿先天畸形)以及29例活产(6例先天畸形儿)。相比之下，孕期未使用MPA的受者产下婴儿患先天性缺陷疾病的概率仅在4.9%左右。此外，NTPR对女性移植受者健康、移植情况及其下一代的身体状况进行了长期的跟踪调查：与孕期未使用MPA的女性受者相比，孕期使用MPA的女性受者的胎儿存活率更低，且新生儿患先天性疾病的概率更高。因此，孕期女性使用MPA的风险较高，应建议在受孕前6周停用。

    NTPR另一项研究内容，是对停用MPA转换成Aza6周后妊娠的女性移植受者，观察其生育情况。Aza虽然也被FDA定为D类，但是医师药品处方信息及用药指南仍建议在受孕6周前以及孕期范围停用MPA，很多医疗中心表示会在女性受者受孕6周前将药物替换成Aza。据统计：69例女性受者(71例次受孕并产下74名婴儿)将MPA替换成Aza，以免受孕受到影响；其中，56例女性受者(46例肾移植、7例胰-肾移植、2例心脏移植和1例肺移植)在受孕6周之前将MPA替换成Aza，共受孕58例次。分娩结果如下：51例活产婴儿(占88%)，4例自然流产(占7%)，2例死产(占4%)以及1例治疗性流产。2例死产胎儿死因与胎盘前置有关。婴儿出生缺陷疾病种类包括先天性马蹄内翻足2例以及尿道下裂2例。据跟踪调查显示，所有婴儿均身体健康，发育良好。一半受者在产后继续使用MMF。最近一次对受者身体健康状况的跟踪调查证实，2例(4%)肾移植受者产后2年移植肾功能丧失(术后使用Aza)，1例胰-肾移植手术受者在孕期丧失肾功能，其余53例移植受者移植器官功能良好。根据NTPR统计，所有肾移植人群2年内器官功能丧失率在6%～8%左右。与孕期使用MPA的受者不同的是，受孕6周前将MPA替换成Aza的受者中并未发现高于一般移植受者的自然流产率以及新生儿先天性缺陷患病率(小耳症、唇裂以及腭裂)等现象。

3.2 免疫抑制剂对新生儿早产的影响

    早产是指妊娠满28周至不满37足周分娩。中国大陆正常人群早产儿出生率在5%～7%，美国单胎早产儿出生率为5.4%。但女性肾移植受者术后生育，其早产儿出生率明显增高。Oliveira等报道52例女性肾移植受者的52次妊娠中，20例(38.4%)发生了早产。Romero等和Sibanda等也报道在女性肾移植受者生育中，50%发生了早产。Areia等研究结果显示，女性肾移植受者早产儿出生率高达59.3%。据NTPR统计数据，摄入CsA的410例女性肾移植受者中，54%发生了早产；摄入Tac的244例女性受者早产儿出生率达54%。我们既往研究表明，25例女性受者早产儿出生率达28%。但相比其他实体器官移植受者的孕期分娩情况，胰-肾联合移植女性受者发生早产的风险更高，摄入CsA的女性受者早产发生率达84%，摄入Tac的女性受者早产发生率达72%，均应视为分娩高危人群。

    如此高的早产出生率可能与受者术后长期应用免疫抑制剂有关。此外，还与肾移植受者妊娠晚期容易出现严重的妊高征，胎儿宫内状况不良以及移植肾出现肾功能损害等原因有关，因而不得不终止妊娠，提前剖宫产有关。

3.3 免疫抑制剂对婴儿母乳喂养的影响

    母乳是婴儿的最佳天然食物，能增强儿童体质、降低某些疾病的发病率。母乳喂养婴儿早期体质量、身长、运动和语言发育优于人工喂养婴儿。但是器官移植受者需长期服用免疫抑制剂，而免疫抑制剂可能通过乳汁对婴儿造成影响。因此，NTPR对使用免疫抑制药物同时选择母乳喂养的女性展开了调查，情况如下：肾移植66例(共83名婴儿)，肝移植23例(共30名婴儿)，胰-肾移植4例(5名婴儿)，肺移植3例(3名婴儿)，心脏移植6例(10名婴儿)。1例肝-肾移植受者，术后一直服用Tac和泼尼松，术后5年受孕，孕龄37周时，产下重2792克的健康婴儿；近期随访中，该受者与婴儿的身体状况良好，受者选择母乳喂养，在母乳喂养过程中未出现任何相关问题。Gouraud等报道了9例选择母乳喂养的肾移植女性受者，3例在5～15d停止母乳喂养；6例受者哺乳期持续时间为3个月(1.5～6个月)，其哺乳期服用Tac的剂量为9.6mg/d(4.5～15.0mg/d)，6名婴儿随访时间为8.5个月(2～30个月)，均健康成长。因此认为肾移植女性受者在服用Tac期间母乳喂养应该是安全的。最近的跟踪调查显示，所有母乳喂养的器官移植女性受者的子女中并无明显问题存在。

    在过去的18年里，选择母乳喂养的器官移植女性受者日趋增长。母乳中的免疫抑制剂对子代的生长发育到底有无危害？与母乳喂养自身优点相比，哪个对子代的生长发育更加有利？尚需进一步研究。

4  女性妊娠与生育对移植肾及自身健康的影响

4.1 女性妊娠与生育对移植肾的影响

    女性受者妊娠与生育对移植肾有无不良影响，目前仍然存在争议。Kashanizadeh等回顾分析了1996年至2002年的女性移植肾资料，把肾移植术后处于生育期的女性受者分为妊娠组和未妊娠组，分别追踪(45.4±22.0)个月和(46.3±19.8)个月，结果显示两组受者5年生存率无显著差异。First等研究了18例肾移植受者术后25次妊娠的资料，认为术后妊娠对移植肾功能无明显影响。但是，女性肾移植受者妊娠后肾小球滤过率(GFR)增加，增加的幅度与GFR基线水平有关。妊娠后GFR增加，可导致肾小球高滤过以及随之而来的肾小球硬化。Salmela等报道22例肾移植女性受者妊娠29次的资料，移植肾10年存活率为69%，对照组则是100%，因此认为妊娠对移植肾有不良影响。

    Kato等对孕期高血压与孕期移植器官功能丧失之间的关联性做了研究，认为即使受者身患高血压但血清肌酐仍处于正常范围时，还是有可能发生部分移植肾功能损失。

    妊娠过程中增大的子宫对移植肾有时可产生压迫。我们曾经报道1例女性受者肾移植术后妊娠双胞胎，剖宫产前3d检查结果：移植肾彩色多普勒超声示肾盂分离3.3cm，提示移植肾积水；血清肌酐82μmol/L，24h尿蛋白定量800mg；剖宫产后15d检测血清肌酐79μmol/L，24h尿蛋白定量464mg，彩色多普勒超声示移植肾肾盂分离2.0cm；产后3个月复查彩色多普勒超声示移植肾无积水。因此，若是妊娠过程中增大的子宫对移植肾产生压迫而引起移植肾积水，分娩后可逐渐好转。

    文献报道少数移植受者妊娠、分娩期间，可出现排斥反应、移植物功能不全或移植物功能丧失，此情况一般出现于妊娠前已有移植物功能不全者。但需注意的是，妊娠时胎盘中含有免疫耐受分子——人类白细胞抗原-G(HLA-G)，因此妊娠时免疫抑制剂应用要求偏低。但当分娩后胎盘逸出，HLA-G分子水平迅速降低，易发生排斥反应。因此，分娩后要迅速增加免疫抑制剂用量，反之易导致移植物发生排斥反应，从而发生移植物失功。NTPR调查发现，服用CsA和Tac的受者妊娠、分娩期间发生排斥反应的比例分别为1%和2%。妊娠前已有肾功能异常的受者，妊娠期间高血压、先兆子痫、感染以及剖宫产等危险因素可能导致移植肾丢失的危险性显著增加。因此，妊娠前必须慎重考虑妊娠对移植物的影响。

4.2 女性妊娠与生育对自身健康的影响

    因长期服用免疫抑制剂，肾移植受者妊娠期高血压、先兆子痫和感染以及剖宫产的发生率明显升高。Oliveira等报道一组52例受者52次(其中2例是双胞胎)妊娠中，33例(63.5%)并发高血压，31例(59.6%)并发贫血，22例(42.3%)并发尿路感染，4例(7.7%)并发糖尿病，4例(7.7%)并发胎膜早破，20例(38.5%)发生早产。Areia等报道28例肾移植受者的34次妊娠中，受者最常见的并发症是：高血压(18次，52.9%；其中2次因先兆子痫而终止妊娠)，泌尿系统感染(10次，29.4%)，妊娠性糖尿病(3次，8.8%)，移植物排斥反应(2次，5.9%)；在27例成功的妊娠分娩中，16例(59.3%)发生早产；因此认为女性受者产前以及围产期存在许多问题。NTPR调查了345例服用CsA的受者共受孕528次，其中61%并发高血压，12%并发糖尿病，23%并发感染，30%并发先兆子痫，1%发生排斥反应；206例服用Tac的受者共受孕334次，其中50%并发高血压，9%并发糖尿病，20%并发感染，34%并发先兆子痫，2%发生排斥反应。

5  结语

    女性肾移植受者术后若情况允许，可以妊娠、分娩，但比正常妇女妊娠、分娩更易面临多种风险，有时可对移植肾以及自身健康带来一定影响，而子代的生长发育不受明显影响。如果因为生育而发生移植肾丢失或威胁受者生命，则得不偿失。

    因此，对女性肾移植受者术后妊娠、分娩应慎重，需要进行全面评估。整个妊娠、分娩过程应有移植科、产科以及心内科等医师共同参与指导和监测，以确保子女、移植肾以及受者自身的安全，减少胎儿与新生儿异常以及移植器官失功的发生。

参考文献 略