麦考酚酯治疗药物监测罗马共识解读及在中国的应用

大光

麦考酚酯治疗药物监测罗马共识解读及在中国的应用
——肾移植专家顾问会报道
作者：晓方 整理；中国人民解放军第309医院石炳毅教授 审校
来源：《中国医学论坛报》 2015年10月8日 A11

    2015年7月11日，汇聚国内多位知名专家的肾移植专家顾问会在北京召开。解放军309医院石炳毅教授担任会议主席，中山大学附属第一医院王长希教授与复旦大学附属中山医院朱同玉教授分别解读了2008年麦考酚酯（MPA）-治疗药物监测（TDM）罗马共识会议要点以及实体器官移植术后巨细胞病毒（CMV）感染防治国际共识，与会专家对相关热点话题进行了交流研讨。本文撷会议要点刊出。


MMF药代动力学、、制剂及药物暴露监测方法

    王长希教授指出，鉴于MPA类药物存在剂量-浓度相关性差异，故需监测MPA暴露量，并据此进行剂量调整，从而达到最好的临床效果。吗替麦考酚酯（MMF）和麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）由于药物吸收过程不同而具有差异性药时曲线；前者的血药浓度达峰时间为0.5～2小时，后者则为2～3小时。MMF和EC-MPS的血药峰浓度（Cmax）、谷浓度（C0）和达峰时间（Tmax）不尽相同，二者并不存在真正的“生物等效性”。

    基于MMF的大量研究数据，监测谷浓度具有可行性，但并非最佳选择；浓度时间曲线下面积（AUC0~12h）为监测MPA暴露的标准，并可反映整个用药期间的药物暴露。临床常采用有限采样法（LSS），并通过贝叶斯法或多元线性回归对MPA-AUC0~12h进行估算。MPA暴露监测频率随时间推移而降低；肾移植1年后剂量需求已经稳定，但在调整免疫抑制方案或增减一种潜在干预药物时应重新评估MPA暴露。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A9单核苷酸多态性评估有助于剂量决策，故应加以考量。

肾移植术后MMF药物浓度监测

  王长希教授指出，既往大量研究显示，MPA暴露量与急性排斥反应具有相关性。FDCC研究显示移植后第3天的MPAAUC与移植后1个月和1年急性排斥反应（BPAR）发生率显著相关，提示早期MPA暴露达标可显著降低急性排斥发生风险。多中心随机APOMUGRE研究中，与固定剂量组相比，浓度控制组（MPA-AUC靶浓度40mg·h/L）肾移植1年后BPAR发生率显著降低。

    目前对MPA暴露与其不良事件的相关性尚存在争议。一项前瞻性随访研究中，肾移植受者的白细胞减少或贫血发生风险随MPA-AUC0~12h增加而升高，感染或腹泻发生风险则与之无关。FDCC、APOMUGRE和OPTICEPT三项大型前瞻性研究均未发现移植术后1年MPAC0或MPA-AUC与不良反应具有相关性。

    肌酐清除率下降、低白蛋白血症、环孢素（CsA）、大剂量激素和质子泵抑制剂等可降低MPA暴露。MPA药物暴露具有较高的个体间变异和个体内变异，并且在用药早期随时间变化较大。EC-MPSC0个体间差异高于MMF。MPA-AUC治疗窗为30～60mg·h/L，而常规固定剂量在移植早期常出现MPA暴露不足，强化剂量实现的MPA暴露则较之升高。MPA-TDM适用于高风险、移植肾功能延迟恢复（DGF）和免疫抑制方案调整的移植受者。然而，目前仅有少数移植中心常规实施MPA-TDM，一些中心仅在出现排斥反应、不良事件或药物相互作用时实施，大多中心则未进行监测。

与会专家点评

    MPA-TDM目标人群应包括移植术后早期、二次移植、人类白细胞抗原（HLA）不匹配、免疫移植治疗方案调整以及钙调磷酸酶抑制剂（CNI）减量等患者。MPA-AUC治疗窗为30～60mg·h/L，但我国常用的酶增强免疫法（EMIT）监测往往高估结果，故需要把目标值相应提高。老人、儿童、高致敏和多器官联合移植患者需相应调整治疗窗，肾移植晚期患者则应考虑应用不同治疗窗。

    早期监测并调整用药可减少急性排斥反应发生，具有临床意义。监测频率早期主张频繁，一般按照术后1周内监测一次，术后1月内最好每周一次，术后3个月每月一次，半年后每半年一次，监测点采取3点或4点法，最好包括用药后4小时。不要过度解读血浆白蛋白对MPA浓度的影响，共识中也仅将其作为一种特殊情况而提醒临床医生关注。对于肌酐清除率下降患者，不能盲目根据浓度调整用药。应借鉴国外指南共识并结合我国临床实践，在长期维持治疗过程中对MPA进行有效监测。

大光

EMIT法简便，但结果高约 10～20%。（移植受者，该对MPA固定剂量的经验用药说不了！http://bbs.transplantation.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=86736）