女性肾移植患者妊娠的研究进展

大光

女性肾移植患者妊娠的研究进展
作者：李浩，黄展森 综述；陈俊，张滨 审校
作者单位：中山大学附属第三医院不育与性医学科
来源：《湖北民族学院学报·医学版》 2015年第32卷第2期


    1963年，Murray首先发表了挛生姐妹间肾移植后妊娠成功的报道。而非孪生姐妹肾移植受者的妊娠成功报道是1967年Board报道的，Board和其同事同时在患者孕程中使用硫唑嘌呤和泼尼松，从此以后，开启了肾移植后妊娠同时服用免疫抑制剂的先河。1983年，黄剑刚等在我国报道了首次肾移植术后娩出活婴的个案。此后，肾移植患者成功妊娠的报道越来越多。然而，女性肾移植患者的妊娠仍然存在很大的风险，对母亲、胎儿或新生儿都可能产生不同程度的影响。本文综述了女性肾移植患者妊娠的许可条件、妊娠可能出现的并发症、妊娠时免疫抑制剂的选择、妊娠期间的产检安排，以防止不利妊娠结局的发生。

1 妊娠的许可条件

    女性肾移植患者，妊娠的许可条件为用于肾移植患者孕前指导的戴维森标准：①肾移植至少2年后，但应该小于5年，身体基本情况良好。②没有或者是少量的尿蛋白(＜500mg/d)。③没有或者是轻微的高血压(＜140/90mmHg)，只需服用一种降压药。④稳定的肾功能，血清肌酐＜1.5mg/dl。⑤最近6个月内没有出现急性排斥反应。⑥超声排除移植肾肾盂肾盏扩张。⑦免疫抑制剂维持量为：强的松＜15mg/d；硫唑嘌呤＜2～3mg/(kg·d)，用或是不用环孢霉素＜4mg/(kg·d)。还需注意的是，停止服用霉酚酸酯、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂6周后才开始考虑怀孕。

2 妊娠可能出现的并发症

    虽然肾移植对于生育年龄的慢性终末期肾脏疾病的女性来说是一个福音，但是女性肾移植患者怀孕的风险高。常见的孕妇并发症：高血压和子痫、感染、移植肾的损害。常见胎儿的并发症是：早产、低出生体重儿、畸形。

2.1 孕妇并发症

2.1.1 高血压和子痫  肾移植患者高血压的发病率为60%～80%。在妊娠期间，高血压的发病率也是相似的，英国和美国的移植后妊娠登记处公布的肾移植患者妊娠期间高血压发病率大约是70%。很多因素导致肾移植患者发生高血压：包括肾动脉狭窄和肾功能不足；移植患者使用免疫抑制剂，如类固醇激素可以引起高血压，环孢霉素和他克莫司属于钙调神经磷酸酶抑制剂，它们都可以引起高血压，但是使用他克莫司的患者比使用环孢霉素的患者服用更少的抗压药；供肾者为已故的人、移植肾功能恢复延迟、肥胖、抽烟、酗酒都和肾移植受者的高血压相关；患者原来的肾脏产生肾素，也有助于移植后高血压的发展。

    在孤立性高血压、伴随着肾脏疾病和移植前患有高血压的妇女中，她们与高血压和妊娠并发症的发生息息相关，这些妇女发生子痫的概率很高，达30%，而普通人群为8%。另外，孕前已有高血压的妇女会增加胎儿宫内生长受限和早产的风险。有蛋白尿的妇女会增加自然流产、胎儿宫内生长受限和早产的风险。相反，怀孕之前没有高血压和蛋白尿(24h蛋白尿小于500mg)的妇女，成功妊娠的机会高和有更少的并发症。轻微的和中度的高血压在普通人群中不需要治疗，但是在肾移植患者中应该迅速地和有效地治疗，防止怀孕前后发生并发症。

2.1.2 感染  肾移植孕妇感染的机会增加，是因为服用免疫抑制剂降低了患者的抵抗力和逐渐增大的子宫压迫和牵拉膀胱及输尿管，造成泌尿不畅。故以泌尿系统感染最常见，达40%，如肾盂肾炎，它和严重的并发症有关，包括肺炎、呼吸衰竭、早产。肾移植后的孕妇如果发生尿路感染和无症状性菌尿，应积极治疗，否则可造成胎儿宫内生长受限、早产、甚至死胎。治疗可口服抗生素，抗生素首选青霉素类和头孢菌素。磺胺药、呋喃妥因和氨基甙类应慎用，禁用四环素、氯霉素和喹诺酮类。

    另一个值得关注的是，能经过胎盘传播的病毒性感染，它们能导致先天性感染，其中要特别关注的是巨细胞病毒(CMV)和弓形虫病。优生5项阴性的移植前女性和供体CMV阳性的女性肾移植受者感染CMV的风险高。肾移植后3～6个月CMV感染率最高，移植后2年感染率非常低，且婴儿暴露的危险也减低，测量母亲的CMV IgG/IgM抗体滴度和CMV聚合酶链反应(PCR)能早期发现CMV的感染和减少胎儿的并发症。弓形虫病也可以经过胎盘传播导致先天性感染。建议肾移植患者每3个月查一次抗体滴度，抗体滴度升高考虑治疗。

2.1.3 移植肾的影响  有怀孕史的肾移植患者的肾功能在肾移植1、5、10年后都和未怀孕的肾移植患者的肾功能基本一样。且肾移植患者怀孕与否，对她们移植肾的存活没有影响。如果女性肾移植患者的血清肌酐＜1.5mg/dL，她们和未怀孕妇女长期的肾功能没有区别。但是，如果血清肌酐＞1.5mg/dL，她们移植肾损害、产科并发症、低出生体重儿的风险都增加。一般推荐肾移植2年后怀孕，因为此时对孕妇和胎儿的结局都有利。但即使在最优的怀孕时机，怀孕时或怀孕过后仍然可能发生排斥反应。最近有过排斥反应发生的妇女和调整免疫方案的妇女在怀孕时发生排斥反应更加常见。排斥反应表现为发热、尿量减少、血尿、血肌酐升高。临床上怀疑发生排斥反应，确诊靠超声引导下肾穿刺活检。若确实发生了排斥反应，则应该用甲基强的松龙冲击治疗；无效，加用抗胸腺细胞球蛋白。

2.2 胎儿并发症

2.2.1 早产  2011年meta－分析统计了3570个肾移植患者的4706次妊娠结果，其中早产的发病率为45.6%，而美国普通人群的发病率是12.5%。孕前血肌酐＞150μmol/L，或需要服用降压药的孕妇，和早产息息相关。孕前已有高血压、蛋白尿的妇女会增加自然流产、胎儿宫内生长受限和早产的风险。

2.2.2 低出生体重儿  低出生体重儿是最常见的胎儿并发症之一。一是因为胎儿早产，移植患者的怀孕周数一般是36.5周，所以婴儿的体重一般是(2.54±0.67)kg；正常怀孕周数是40周，婴儿体重是(3.59±0.53)kg。免疫抑制剂环孢霉素也与低出生体重儿有关。大多数肾移植患者的早产儿和低出生体重儿都可以正常和健康的成长，他们以后可以达到正常的身高和体重。

2.2.3 畸形  主要是受免疫抑制剂和感染的影响。在子宫内接触霉酚酸酯(MMF)的48个孩子里有11个孩子(22.9%)发生畸形，包括：指甲发育不良、手指挛缩、小耳畸形、腭裂、面部畸形、法洛四联症。动物实验证明MMF可以使后代畸形，子宫内死亡，和子宫内生长受限。

3 妊娠时免疫抑制剂的选择

    妊娠对于肾移植患者来说是一个特殊情况，但为了保护移植肾，服用免疫抑制剂是必须的。肾移植后免疫抑制剂方案一般是钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢霉素，他克莫司)+糖皮质激素(强的松)+硫唑嘌呤/霉酚酸酯。

3.1 环孢霉素  按美国食品和药品管理局(FDA)的分类环孢霉素属于C类(人类危险性不排除)。环孢霉素和流产、早产、低出生体重儿、宫内生长延迟、死胎有关。另外，使用环孢霉素治疗的妊娠妇女容易并发先兆子痫，可能与服用环孢霉素导致血栓素和内皮素的产生增加有关。尽管已知环孢霉素有肾毒性，但是接触环孢霉素的胎儿仍然有正常的肾功能。有报道认为，肾移植后服用环孢霉素的孕妇比服用硫唑嘌呤和泼尼松的孕妇分娩出更多的低出生体重儿，但是环孢霉素有利于子宫内胎儿的长期发育，孩子以后在智商和行为表现上和其他的孩子没有差别。

3.2 他克莫司  按FDA分类属于C类。早产、短暂的高钾血症、短暂的肾功能损害是他克莫司常见的副作用。但是更多的是认为他克莫司和环孢霉素能广泛用于妊娠期间，不会增加胎儿先天性畸形的风险；但是西罗莫司是妊娠期间的禁忌药。

3.3 硫唑嘌呤  按FDA分类属于D类(有人类危险的直接证据)。硫唑嘌呤可通过胎盘进入胎儿血循环，胎儿缺乏次黄嘌呤磷酸化酶，该酶可以将硫唑嘌呤转化成其活性形式6-巯基嘌呤，因此该药在胎儿体内仅以非活性的代谢物形式存在。妊娠期间服用硫唑嘌呤妇女的胎儿经常患有：新生儿白细胞减少症、血小板减少症、胸腺发育不全、血清IgG、IgM伴或不伴IgA水平的降低，但这些副作用是短暂的，通常在婴儿1岁时恢复正常。妊娠期间服用硫唑嘌呤是安全的，可代替霉酚酸酯。

3.4 霉酚酸酯  按FDA分类属于D类。Coscia L报道指出，在子宫内接触霉酚酸酯的48个孩子里有11个孩子(22.9%)发生畸形，包括：指甲发育不良、手指挛缩、小耳畸形、腭裂、面部畸形、法洛四联症。动物实验证明了霉酚酸酯可以使后代畸形，子宫内死亡，和子宫内生长受限。因此霉酚酸酯是怀孕的禁忌药。

    霉酚酸酯、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂对胎儿有致畸作用，因此一般停止服用6周后才开始妊娠。在肾移植妊娠中，目前流行使用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、硫唑嘌呤作为免疫抑制剂。建议免疫抑制剂方案：强的松＜15mg/d；硫唑嘌呤＜2～3mg/(kg·d)，用或不用环孢霉素＜4mg/(kg·d)。

4 妊娠的产检安排

    女性肾移植患者虽可以生育，但是危险性高，为了预防和早期发现其在妊娠期间可能出现的并发症，我们应该做好产检的安排。包括每天、每一次产检、每2周、每个月、每3个月、妊娠晚期的具体安排。

    肾移植患者妊娠时，应每天监测血压。如患者收缩压＞150mmHg，伴或不伴舒张压增加＞10mmHg，应该治疗。一线药物是α-甲基多巴，二线药物是可乐定和钙通道阻滞剂。如发生高血压危象，肼苯哒嗪作为一线药物，拉贝洛尔为二线药物。在妊娠晚期患者的血压难以控制，应该住院治疗，如果条件允许，应该终止妊娠。

    孕妇的每一次产检都应该记录体重和血压。第一次产检，必须检查：24h尿蛋白、尿常规、尿培养、血清肌酐、肌酐清除率、血尿素氮、电解质、肝功能、血细胞计数。

    产前护理必须每2周一次，直到28周；以后每周一次直到生产。每2周复查：血细胞计数、肌酐、血液尿素氮、肌酐清除率、心电图、肝功能。

    每个月到肾移植科复诊一次，检查尿常规和尿培养，如果确诊了尿道感染或是无症状性菌尿，要治疗2周且预防用药直到分娩；同时还需检查：尿蛋白、肌酐、肝功能、血细胞计数、免疫抑制剂的血药浓度，出现反常的尿蛋白加做24h尿蛋白。孕妇每个月还需做胎儿多普勒超声检查，查看孕周和估计胎儿体重，在妊娠晚期，为了胎儿健康改为每2周一次。

    优生五项阴性的孕妇，每3个月检测CMV和弓形虫的抗体IgM，在妊娠晚期加做单纯疱疹病毒。考虑妊娠期糖尿病的孕妇每3个月做一次糖耐量检查。

    因为早产率很高(45.6%)，所以在26至34周加用糖皮质激素。如果产妇在39周之前基本情况良好建议引产。盆腔里的移植肾不是阴道分娩的禁忌症，同时也要准备剖宫产。在剖宫产手术中要注意移植肾的位置，避免损伤。在分娩中和分娩后24h，为了防止急性排斥反应，推荐使用氢化可的松100mg/8h。有侵入性操作的，建议使用抗生素；分娩后为了防止肾功能恶化，需检测尿蛋白、肌酐、免疫抑制剂的血药浓度。

    产后是否哺乳鉴于以下3点：①使用有毒性的免疫抑制剂如MMF，不建议哺乳。②哺乳是继续还是停止取决于婴儿体内最低的药物安全范围(糖皮质激素、他克莫司、硫唑嘌呤)。③谨慎使用安全性未知的药物。

    大多数生育年龄的女性肾移植患者，都可以成功受孕，但是风险高。所以对女性肾移植受者术后生育应慎重，需要进行全面评估，并应有生殖中心、妇科、产科、肾移植科、儿科、营养科以及心内科等科室的医生共同评估、随访，以确保胎儿、移植肾以及受者自身的安全。

参考文献 略