实体器官移植与骨质疏松

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实体器官移植与骨质疏松
作者：蓝恭斌 彭龙开 张红
作者单位：中南大学湘雅二医院泌外器官移植科（蓝恭斌、彭龙开），代谢内分泌所（张红）
来源：《器官移植》 2015年9月 第6卷第5期


    器官移植是目前公认的治疗各种终末期器官衰竭最理想的方法。由于新型免疫抑制剂的不断开发和临床应用以及外科手术技术的日臻成熟，免疫排斥反应和外科并发症的发生率明显下降，移植物和患者的存活率得到显著提高。但部分常见的并发症如移植后骨质疏松，仍然严重影响患者的生活质量。器官移植术后第1年骨量丢失最快，之后速度逐渐减缓，若不及时处理，就可能出现骨质疏松症，严重者发生骨折。据文献报道，器官移植受者出现骨质疏松症的风险是非移植人群的5.14倍，发生骨折的风险是5.76倍，其中肺移植受者是所有实体器官移植中发生骨折风险最高的人群。器官移植后骨质疏松的发病原因和机制非常复杂，与术前存在的骨代谢性疾病和术后免疫抑制剂的应用密切相关，同时年龄、性腺功能减退、营养缺乏、吸烟和饮酒等因素也直接或间接影响骨代谢。本文就近年来器官移植后骨质疏松的研究进展作一简要述评。

1 免疫抑制剂对骨代谢的影响

1.1肾上腺皮质激素

    肾上腺皮质激素（激素）是引起器官移植后骨质丢失甚至骨折的主要因素，骨小梁较骨皮质受累更为显著，脊柱压缩性骨折相当普遍，激素引起骨折的骨密度阈值更低。开始用药的前6～12个月骨量丢失最迅速，1年的骨量丢失率可达5%～15%。骨质丢失的程度与激素使用量和时间有关，通常认为每日使用7.5mg泼尼松即可导致显著的骨丢失，也有研究表明长期使用更低剂量的强的松也会危害骨骼健康。

    研究显示，激素可以直接作用于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞。既可通过抑制成骨细胞分化、促进成骨细胞和骨细胞凋亡及抑制Wnt/β-catenin和BMP-2信号通路来抑制骨形成，又可通过调节核因子κB受体活化因子配基（RANKL）和护骨素（OPG）诱导破骨形成，促进骨吸收。此外，激素还能够通过多种途径间接影响骨代谢，如减少肠道钙吸收、增加尿钙排出、增加甲状旁腺激素的分泌、降低生长激素和性激素的分泌等。

1.2 钙神经蛋白抑制剂

    环孢素通过抑制钙神经素和T细胞功能发挥免疫抑制作用，是器官移植患者术后常用的药物。环孢素对骨代谢的作用呈剂量和时间依赖性。动物试验表明，环孢素每日1.5mg/kg给药60d会显著降低大鼠腰椎和股骨近端的骨密度，增加骨折的发生风险。然而，环孢素对移植患者骨代谢的影响目前并不明确。Ponticelli等报道了13例仅采用环孢素单药预防排斥反应的肾移植患者，术后随访18个月，发现患者骨密度非但没有降低，反而较移植时显著增加，因此认为环孢素不会导致患者骨丢失。Aroldi等也发现单独使用环孢素组患者的骨密度显著高于环孢素联合激素组患者。

    他克莫司和环孢素同属于钙神经蛋白抑制剂。大鼠试验显示，两者均会导致骨量丢失，但他克莫司导致骨丢失的发生率要低于环孢素。Monegal等发现肝移植术后使用他克莫司为基础免疫抑制方案的患者骨密度降低程度要明显低于环孢素组，考虑可能与他克莫司组患者使用激素的剂量较少有关。但近期一项研究证实，肾移植患者他克莫司血药浓度与骨丢失呈正相关，进一步研究认为他克莫司通过加速骨吸收影响骨代谢。

1.3 其它免疫抑制剂

    西罗莫司和依维莫司属于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，是一种大环内酯类免疫抑制剂，也具有抗增殖和抗血管生成的作用。Westenfeld等研究发现西罗莫司能够降低破骨细胞的活性，减少破骨细胞的形成，推荐对肾移植术后骨质疏松高危人群可考虑采用以西罗莫司为基础的免疫抑制方案替代环孢素或他克莫司。依维莫司是西罗莫司的衍生物，研究证实该药能够降低骨吸收，对骨骼有一定的保护作用。其它药物如硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯对骨代谢没有明显不良反应。

2 不同类型的器官移植与骨质疏松

2.1 肾移植

    终末期肾病患者因钙、磷等矿物质和维生素D代谢障碍及继发性甲状旁腺功能亢进等因素的存在，普遍存在肾性骨营养不良。肾移植术后上述情况会有所改善，但仍然难以恢复到正常水平。研究表明，肾移植术后的骨质疏松既与术前持续存在的骨病和继发性甲状旁腺功能亢进等有关，也与术后使用的免疫抑制剂密不可分。

    肾移植术后6个月内骨丢失最为显著，骨密度平均降低5.5%～19.5%，6～12个月平均降低2.6%～8.2%，1年后降速明显减缓，仅为0.4%～4.5%。肾移植患者骨质减少和骨质疏松的发生率分别为25%～35%和8%～28%，骨折的发生风险是正常人群的3.6～3.8倍，比普通透析患者高30%，好发部位为四肢骨（髋骨、长骨、脚踝和足）。

2.2 心脏移植

    文献报道，慢性心力衰竭患者的骨质疏松发生率为8%～23%。心脏移植后骨量丢失通常发生在术后第1年，其中腰椎的骨密度下降3%～10%，股骨颈下降6%～11%，骨折的发生率为22%～44%。激素和环孢素是心脏移植患者骨量丢失的主要危险因素。此外，维生素D和男性睾酮分泌不足也是重要的危险因素。

    在心脏移植患者中，骨折与骨密度的相关性并不显著，许多发生骨折的患者骨密度检查却是正常的。在一项纳入157例心脏移植患者的横断面研究中，X线摄片显示40%的患者存在椎骨骨折，但骨密度报告仅有13%的患者存在脊柱骨质疏松，25%的患者存在髋骨骨质疏松；若将骨质疏松的诊断标准由T≤－2.5调整为T≤－1.5，则有高达60%的确诊患者发生骨折，因此作者认为目前对于心脏移植患者骨质疏松的诊断标准难以预测骨折的风险，建议修改诊断标准。

2.3 肝移植

    各种原因导致的慢性肝病如病毒性、酒精性以及胆汁淤积性肝病患者均可发生肝性骨营养不良，主要表现为骨质疏松，严重者骨折，部分患者表现为骨软化症。肝移植术后3～6个月常伴随骨量的快速丢失，导致骨折发生率明显增加。骨活检显示，从术后第6个月开始患者停止骨质流失，之后缓慢增加，至术后2年时骨质丢失基本恢复。肝移植术后骨病除与术前既存在的肝性骨营养不良有关外，术后免疫抑制剂的大量应用、性腺功能减退、营养不良及缺乏运动也是重要的影响因素。肝移植患者术后骨折的发生率为10%～43%，常发生于术后头2年，好发部位为中轴骨（脊柱）。骨折的高危因素包括术前的骨密度降低、骨折史、老年患者及肝病的种类等。

2.4 肺移植

    骨质疏松在等待肺移植患者中非常普遍，特别是原发病为慢性阻塞性肺疾病的患者。吸烟、长期吸入激素和长期缺氧是慢性阻塞性肺疾病患者并发骨质疏松的主要危险因素。早期的研究中，肺移植术后第1年骨密度下降4%～12%，骨折的发生率高达15%～50%。最新的一项回顾性研究发现，肺移植术后骨折的发生率下降至8%，显著低于早期的研究，其中第1～5年的骨折的发生率分别为4.8%、1.0%、0、1.0%和1.9%，发生第1次骨折的平均时间移植术后第12个月，骨折发生率明显降低的原因考虑与患者常规采用抗骨质吸收药物预防有关。Cahill等研究也证实肺移植患者预防性使用抗骨质疏松药物可以显著降低骨折的发生率，在他们的研究中骨折的发生率降至4%。

3 实体器官移植后骨质疏松的防治

3.1 一般防治措施

    科学的生活方式，包括不吸烟、不饮酒、少喝咖啡和浓茶；合理的膳食营养，如低钠饮食；合理的体育锻炼（负重）；激素使用原则应尽量使用最低剂量、最短疗程及最佳给药方式；激素开始治疗2年中，应定期（半年）检查骨密度并随访。

3.2 钙和维生素D

    钙和维生素D是防治器官移植术后骨质疏松的基础用药，所有患者均应补充适量钙剂，使每日钙的总摄入量达1000～1500mg，同时补充维生素D 400～800IU。目前没有证据表明，单纯补充钙和维生素D能够防治器官移植术后骨质疏松。

3.3 活性维生素D

    Ewers等对173例肾移植患者进行调查研究，发现高达51%患者存在维生素D轻度缺乏，29%存在中至重度缺乏。有学者证实，骨化三醇0.25μg/d给药6个月能够预防腰椎和股骨近端的骨丢失。一项入选86例肾移植患者的双盲、随机对照研究显示，肾移植术后早期给予骨化三醇（0.5μg/48h）治疗3个月，也可以显著减少骨丢失。Sambrook等发现骨化三醇（0.50～0.75μg/d）能显著减少心脏或肺移植术后患者股骨近端的骨量丢失，但并不能减少腰椎骨丢失。阿法骨化醇通过抑制骨吸收、促进骨形成、改善骨质量和预防跌倒防治骨质疏松。

3.4 双膦酸盐类药物

    双膦酸盐是一种人工合成的焦磷酸盐类似物，通过以P-C-P化学结构取代骨内P-O-P结构，使骨组织不易被破骨细胞所破坏和吸收，是目前治疗骨质疏松的一线药物。常用的双膦酸盐主要包括阿仑膦酸钠、依替膦酸二钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸。研究表明，阿仑膦酸钠在肾移植术后骨质疏松的治疗疗效方面优于活性维生素D。一项纳入6个临床对照研究共281例肾移植的Meta分析显示，帕米膦酸二钠能够减少骨量丢失，且不影响移植肾功能。肝移植患者中也观察到类似现象。双膦酸盐总体安全性较好，主要不良反应为胃肠道反应，食管炎、食管溃疡及胃溃疡等患者应慎用或禁用；另外，双膦酸盐主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者应慎用。轻、中度肾功能不全患者仍可选用依班膦酸钠，有严重肾病（如肾功能不全，血清肌酐＞442μmol/L）者慎用。

3.5 降钙素

    降钙素能抑制破骨细胞的活性并减少破骨细胞的数量，减少骨量丢失，并有明显的镇痛作用。目前应用于临床的人工合成降钙素类似物有两种：鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素。目前器官移植患者应用降钙素防治骨质疏松的研究很少。一项前瞻性研究显示，降钙素能够显著提高肾移植术后骨质疏松患者的骨密度。

3.6 甲状旁腺激素

    甲状旁腺激素能够促进骨形成，增加骨量，代表药物是特立帕肽，是一种重组人甲状旁腺激素。特立帕肽在器官移植领域报道相对缺乏。在一项纳入26例肾移植患者的随机双盲对照研究中，研究者发现相对于安慰剂，连续皮下注射特立帕肽（20μg/d）6个月，并不能改善肾移植术后早期患者的严重骨丢失。

3.7 激素替代治疗

    雌激素能够与成骨细胞上的受体结合，促进骨有机质合成和重建，同时还可直接抑制破骨细胞活性。激素替代治疗既往是治疗绝经后骨质疏松的重要方法，目前已经成为治疗骨质疏松的二线用药。长期使用雌激素会增加乳腺癌、子宫内膜癌、血栓形成及心血管意外等风险，临床用药最好不超过5年。Isoniemi等观察了33例雌二醇治疗绝经后肝移植患者的临床效果，发现腰椎的骨密度在治疗后的第1、2年内分别增加5.3%和1.2%，股骨颈骨密度增加3.3%和1.2%，骨质疏松的发生率从50%降到20%。

4 小结

    骨质疏松是终末期器官衰竭的常见并发症，所有等待器官移植患者术前应常规进行全面、科学的评估，包括骨密度、X线摄片及生化指标的检查，明确是否存在骨质疏松及严重程度。器官移植术后，由于部分临床医师对骨质疏松认识不足，许多患者常因脆性骨折才被确诊。移植科医师应提高对骨质疏松的认识，根据患者情况决定具体防治方案。控制激素用量是预防骨质疏松的关键措施。目前器官移植术后骨质疏松的研究取得一定成果，但其确切发病原因、各种免疫抑制剂对移植患者骨代谢影响的具体机制、不同类型器官移植骨质疏松的防治措施等问题仍需更深入的研究和探讨。

参考文献 略