更昔洛韦治疗肾移植术后带状疱疹临床疗效观察

大光

更昔洛韦治疗肾移植术后带状疱疹临床疗效观察
作者：陈少安 孟慧林 李斌 张涛 康维亭
作者单位：山东大学附属省立医院泌尿微创中心
来源：《泌尿外科杂志(电子版)》 2015年第7卷第4期


    肾移植术后患者大剂量、多种类使用免疫抑制剂，常造成术后免疫力较术前明显下降，发生感染的机会明显增加。其中带状疱疹病毒感染是肾移植术后常见感染并发症之一。感染严重者可导致肺部感染，影响肾功能、造成血肌酐升高，甚至诱发排斥反应、移植肾失功等恶劣后果。本文回顾性分析本院于2008年至今收治的10例肾移植术后并发带状疱疹的患者资料，现将使用更昔洛韦治疗该病的诊治过程和治疗经验总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料  带状疱疹病毒感染患者10例，男性3例，女性7例，年龄21～54岁，平均年龄40.3岁，其中9例原发疾病为慢性肾小球肾炎，另1例为药物所致肾功能衰竭。术前尿毒症病史平均3.5年，术前均无带状疱疹病毒感染史。10例病人术前均使用甲泼尼龙针(甲强龙)500mg，术后连续使用抗人T细胞兔免疫球蛋白100mg+甲泼尼龙针(甲强龙)500mg4天，后改为口服他克莫司(普乐可复)+吗替麦考酚酯分散片(赛可平)+甲泼尼龙片(美卓乐)三联免疫抑制方案。

1.2 临床表现及实验室检查  前驱症状主要表现为：出疹前3～5天多数患者在病变部位有轻微的烧灼感或刺痛感，约5天后病变部位出现红斑，并逐渐出现成簇的丘疹或水疱。5例发生在术后2个月内，5例发生于术后3个月。10例患者均有局部红肿疼痛表现，且疼痛均剧烈。带状疱疹皮疹分布部位：胸腰部8例，颈部1例，会阴部1例。寻常型皮疹9例，以一个或多个周围神经分布区域为中心，皮肤呈成片丘疹；大疱型1例，伴有低热。所有病例均未出现肺部感染和严重排斥反应。3例有短暂的血肌酐升高，使用更昔洛韦后肌酐逐渐平稳下降。实验室化验发现：7例患者白细胞总数、淋巴细胞比例均下降明显，10例患者均存在T淋巴细胞亚群和TH/TS比值下降情况，以上情况提示患者免疫力受抑制明显。

1.3 治疗方法

1.3.1 抗病毒治疗  10例患者均给予静脉注射用更昔洛韦0.25g/次，每日2次，连续使用3～5天，第5～8天改为0.25g/次，每日1次。其中3例出现明显白细胞下降，予以改成口服泛昔洛韦0.25g/次，q8h，连续使用7天。配合使用VB1、B12及VE。抗病毒的同时加用青霉素或头孢类抗生素以防止可能出现的细菌感染。

1.3.2 局部治疗  外涂炉甘石洗剂以保持皮肤干燥，局部破损者配合使用复方雷夫奴溶液湿敷，伴有神经痛者加用曲马多等止痛剂、局部神经阻滞。

1.3.3 调整免疫抑制剂剂量  严密监测患者血清药物浓度(FK506)。根据浓度水平将其中5例患者普乐可复剂量减少0.5～2mg，赛可平减少25～50mg，另外5例症状稍轻未做剂量调整。治疗期间每周一、三、五检测血清药物浓度、血常规的同时，监测G实验(1.3-β-D葡聚糖实验)、GM实验(半乳甘露聚糖抗原检测)以预防可能出现的真菌感染情况。

2 结果

    止痛时间平均7天，止疱平均时间3天，结痂平均时间4.5天，脱痂平均时间13天，总有效率100%，多数遗留色素沉着，脱痂后不再增多新生水疱。其中3例在脱痂后仍有疼痛感，予以口服盐酸曲马多片镇痛、营养神经治疗，1个月后均未再遗留明显神经痛后遗症状。10例患者均未出现明显排斥反应，其中5例出现短暂血肌酐升高(最高者150μmol/L)，调整免疫抑制剂及抗病毒治疗后血肌酐平稳下降。3例出现白细胞下降，改为口服泛昔洛韦后白细胞升至正常，无患者出现肝功能明显异常及血小板下降情况。均未出现肺部巨细胞病毒、真菌及细菌感染。随访半年，均未出现带状疱疹复发情况。

3 讨论

    肾移植术后出现带状疱疹常常是因为术后大剂量使用甲泼尼龙等免疫抑制剂造成机体免疫力急剧下降，激活寄存于患者体内的水痘-带状疱疹病毒(VZV)，使其重新复制病毒并感染神经末梢造成带状疱疹病毒特有的表现，国外早期文献报道肾移植术后发生VZV感染的机率达到7.4%，相比之下本院肾移植患者发生VZV感染者的机率远低于该值。VZV通常的潜伏期为10～21天，但在免疫力低下的人群中，其潜伏期可能缩短，对于免疫力低下者、器官移植者等高危人群，感染VZV后可能引发病毒性肺炎、脑炎或细菌重叠感染等严重并发症，更有甚者可能出现皮肤/内脏播散性疱疹。本组患者肾移植术后带状疱疹病毒感染多于术后3个月内，推测术后3个月内免疫抑制剂剂量使用往往偏大，且加之手术应激容易导致患者免疫力急剧下降，进而诱发带状疱疹病毒复制或感染带状疱疹病毒。另外有研究发现带状疱疹病毒还可通过输血或移植肾进入受者体内引起感染。但在临床诊治过程中，于出现丘疹之前常常难以确诊而未能及时加用抗病毒药物而延误病情，总结带状疱疹的临床表现具有如下特点：①首先表现为局部皮肤过敏或者局部神经疼痛，常为剧痛，部分病人合并不同程度的发热，继而在数天内甚至数小时内出现袋装或条索状分布的丘疹，呈阶段性分布；②在出现神经痛之前，即带状疱疹的前驱期，常被误诊为胸膜炎、肋间神经痛等；③部分病人丘疹表现为典型的水泡样，此类病人较易诊断。

    带状疱疹严重者可造成病毒入血播散，影响肾功能甚至出现急性排斥反应。鉴于干扰素、转移因子等具有提高机体免疫力，可能诱导患者发生排斥反应，故肾移植术后不可使用。丙氧鸟苷(更昔洛韦，GCV)是一种合成的核苷类抗病毒药物，化学结构与阿昔洛韦相似，是阿昔洛韦的升级产品，但抗病毒作用是阿昔洛韦的数十倍，在体内活化的速度快于阿昔洛韦，且多数情况下更昔洛韦对阿昔洛韦耐药的病毒株仍然有效。鉴于更昔洛韦作用迅速，疗效显著，不易耐药，现已成为临床治疗器官移植术后带状疱疹病毒及巨细胞病毒感染的一线药物。

    鉴于阿昔洛韦所致白细胞降低等毒副作用较明显，故本院对肾移植术后患者不采用。与之相比，更昔洛韦具有水溶性好、吸收快，生物利用度高等优点，且可缩短治愈疗程，临床使用率高。泛昔洛韦口服制剂因为具有更小的白细胞下降等毒副作用而得以推广使用，目前本院仅在更昔洛韦静脉使用出现明显毒副作用时作为替代品使用，或作为后期巩固疗效使用。

    诊治方面，需要注意的是，水痘-带状疱疹病毒感染影响肾功能，甚至诱发急性排斥反应，造成血肌酐升高，故治疗需要及时且全面，即：在抗病的同时加用抗细菌药物，甚至可根据G实验、GM实验结果适当加用抗真菌药物，争取在带状疱疹感染初期及时将其制止，必要时在停用静脉针剂后改为口服抗病毒延长抗病毒疗程、巩固抗病毒的疗效。国外文献分析认为肾移植术后发生VZV感染的危险因素主要为围手术期使用抗体诱导治疗及未预防使用抗病毒药物。

    另外，可根据血清药物浓度适当调整免疫抑制剂剂量，在保证有效血清药物浓度的前提下，尽量降低免疫抑制剂的剂量，同时监测血清药物的浓度水平，避免矫枉过正引发移植肾排斥反应。但临床实践认为，治疗带状疱疹期间，没必要轻易更换免疫抑制剂的种类。

参考文献 略