临床药师对1例肾移植术后糖尿病患者的药学监护

大光

临床药师对1例肾移植术后糖尿病患者的药学监护
作者：朱玲琦1，石卫峰2
作者单位：1.上海市同济医院药剂科；2.上海交通大学附属第一人民医院药剂科
来源：《中国医院用药评价与分析》 2015年 第15卷第1期


    随着肾移植技术的发展和免疫抑制剂的合理使用，肾移植患者的生存时间不断延长。但是，肾移植患者术后需终身服用免疫抑制剂，故其心血管、呼吸、血液、骨骼等系统的相关疾病发病率高于普通人群，其中，糖尿病为主要并发症之一。闫娜娜等对中国人群肾移植术后糖尿病危险因素进行了文献荟萃分析，结果显示，肾移植术后患者糖尿病发病率约为12.79%，高于我国20岁以上的成年人糖尿病患病率(9.7%)。肾移植术后糖尿病患者用药较为复杂，现针对1例典型案例，探讨临床药师在肾移植术后糖尿病患者中开展药学监护工作的内容和方法。

1 病例资料

    老年男性患者，70岁，体质量指数为24.4。22年前因肾功能不全行右肾移植手术，术后长期服用泼尼松、吗替麦考酚酯、环孢素软胶囊等免疫抑制剂，同时口服复方α-酮酸片、百令胶囊辅助治疗。6年前在随访中发现血糖升高，空腹血糖为9.0mmol/L左右，当时无明显口干、多饮、多尿、多食及体质量下降。服用阿卡波糖50mg、1日3次+格列喹酮60mg、1日3次后，空腹血糖控制在6～7mmol/L，餐后血糖控制在13～17mmol/L。5年前出现双下肢浮肿，小便中泡沫增多，视物模糊，偶有手足麻木，于2009年5月入院治疗，停用口服降糖药，改为胰岛素治疗，方案为重组人胰岛素注射液早餐前24U-中餐前8U-晚餐前12U、精蛋白生物合成人胰岛素注射液8U睡前皮下注射，治疗后空腹血糖为8～9mmol/L，餐后血糖为13～17mmol/L。因血糖控制不佳、波动较大，多次入院调整胰岛素剂量。目前胰岛素剂量为重组人胰岛素注射液“早7U、中7U、晚7U”，精蛋白生物合成人胰岛素注射液7U睡前皮下注射，早餐前、夜间多次发生低血糖。近日稍有气促、咳嗽、咳痰，为黄色脓痰、中等量，无发热，为进一步控制血糖、营养神经血管并评估并发症入院治疗。

    既往史：既往有高血压病史7年余，目前口服缬沙坦，比索洛尔控制血压，血压(收缩压/舒张压)控制在120～135/80～85mmHg1mmHg=0.133kPa)左右；双眼睑黄色瘤7年余；尿酸升高6年余，最高为490～510μmol/L；既往肝功能异常史(γ-谷酰转肽酶升高)，目前服用多烯磷脂酰胆碱保肝治疗；慢性支气管炎3年，冬、春季节发作频繁，于2011年2月住院期间行肺功能检查，结果提示重度混合性通气功能障碍；活动后胸闷、气急2年，夜间可平卧，无夜间阵发性呼吸困难；2013年5月发现乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸定量升高，服用恩替卡韦治疗至今；2010年7月行右眼白内障手术，2010年10月行左眼白内障手术；2012年9月因外伤导致肋骨骨折及右膝关节积液；50年吸烟史(1～2包/d)，否认饮酒。入院体格检查：体温为37℃，血压为146/82mmHg，脉搏为80次/min，律齐；一般情况良好，心、腹部检查无明显异常；双肺呼吸音粗，右肺可闻及少许湿罗音；无外周神经病变体征。初步诊断：(1)糖尿病，糖尿病周围神经病变；(2)肾移植术后，慢性肾功能不全；(3)高血压病3级，极高危；(4)慢性阻塞性肺疾病；(5)高尿酸血症。

2 临床诊治过程

    患者为肾移植术后22年，入院后继续给予肾移植相关药物治疗(泼尼松10mg、1日1次，吗替麦考酚酯1.25g、1日2次，环孢素软胶囊75mg、1日2次，复方α-酮酸片2.52g、1日3次，百令胶囊4g、1日3次)，同时予以缬沙坦、比索洛尔控制血压，呋塞米、螺内酯利尿，阿托伐他汀调脂，苯溴马隆降尿酸，恩替卡韦抗病毒，多烯磷脂酰胆碱保肝，甲钴胺营养神经，前列地尔、羟苯磺酸钙改善微循环等治疗。患者既往癌胚抗原、细胞角蛋白19片段、鳞状细胞癌相关抗原、糖类抗原199、糖类抗原50等多个肿瘤指标升高，曾2次行全身正电子发射计算机断层显像检查，结果未提示肿瘤性病变，故嘱随访。患者入院前数日出现咳嗽、咳痰，无发热，入院后给予左氧氟沙星注射液抗感染治疗，并给予止咳化痰治疗，治疗4d后患者症状缓解。住院期间患者血钾偏高，为5.3mmol/L，停用螺内酯，给予降钾树脂降钾治疗后好转。患者院外血糖控制不佳，入院后每日监测血糖8次，调整胰岛素使用方案和剂量，目前患者降糖方案为重组人胰岛素注射液、1日2次皮下注射(“早3U-晚4U”)治疗。患者在入院第11日10：00时许上厕所时发生低血糖反应，出现头晕、心慌、乏力，无晕厥，无恶心、呕吐，急测血糖为2.8mmol/l，治疗后好转。经过上述治疗，患者病情稳定，血糖控制可，入院第12日病情好转而出院。出院诊断：(1)糖尿病(其他类型可能)，糖尿病周围神经病变；(2)肾移植术后，慢性肾功能不全；(3)高血压病3级，极高危；(4)慢性阻塞性肺疾病；(5)动脉粥样硬化症；(6)高尿酸血症；(7)肺部感染。

    患者入院后的初始药物治疗方案见表1。




3 药学监护

3.1 医嘱审核

    药师是保障合理用药的一道重要防线，对医嘱进行审核是药师的一项常规工作。在美国等发达国家，一般是药师进行医嘱的电脑录入，同时进行医嘱审核。我国的《处方管理办法》和《医疗机构药事管理规定》，明确规定了药师需对处方和用药医嘱进行审核。医嘱审核是药学监护的第一步，主要考虑药物的用法与用量是否正确，有无药物相互作用。药师发现该患者使用多烯磷脂酰胆碱胶囊912mg、1日3次，羟苯磺酸钙胶囊2000mg、1日2次，两药存在超剂量使用的问题。根据药品说明书，多烯磷脂酰胆碱胶囊一般1日给药3次、1次2粒(456mg)，维持剂量一般为228mg、1日3次，每日服用量最大不能超过1368mg(6粒)。羟苯磺酸钙胶囊一般剂量为500mg、1日3次，维持剂量为1日1000mg。目前，该患者的剂量大大超出常用量，不良反应风险增大，因此，药师建议医生减量，按说明书剂量给药。另外，该患者同时使用环孢素与阿托伐他汀(20mg、1日1次)，阿托伐他汀及其代谢产物是有机阴离子转运蛋白OATP1B1载体的底物，OATP1B1抑制剂(如环孢素)能增加阿托伐他汀的生物利用度，使阿托伐他汀发生肌病的风险增加。根据药品说明书，在必须合用阿托伐他汀与环孢素的情况下，阿托伐他汀的日剂量不应超过10mg。Maltz等也曾报道1例40岁亚洲女性，因同时服用阿托伐他汀和环孢素出现双下肢无力、肌酸激酶升高等临床症状。因此，临床药师建议将该患者阿托伐他汀的剂量减至10mg/d，同时，注意监测胆固醇及低密度脂蛋白等指标水平。

3.2 用药监测

    药学服务的宗旨是保障患者用药“合理、有效、安全”。“合理”体现在是否根据患者病情选择了合适的药物；“有效”是考察药物的使用是否达到了预期的目标；“安全”则是考察药物使用后有无不良反应。要做到这些，需对患者的病情和药物的特性有着全面的了解。

3.2.1 肾移植术后药物使用监测：

    该患者肾移植术后22年，长期应用的三联免疫抑制方案为吗替麦考酚酯胶囊+环孢素胶囊+醋酸泼尼松片。改善全球肾病预后组织关于肾移植受者的诊治指南指出，他克莫司或环孢素、吗替麦考酚酯、糖皮质激素为肾移植术后常用药物。在这些药物中，需要监测环孢素的血药浓度，特别是当发生可能影响血药浓度的药物更换或者出现移植肾功能减退时。环孢素主要通过肝酶CYP的3A酶属代谢，由胆汁排泄，因此，当患者有肝损害或联合使用CYP3A酶属的诱导剂或抑制剂时，应考虑药物浓度的变化。吗替麦考酚酯的药物相互作用相对较小，但与阿昔洛韦、利福平、考来烯胺等药物合用时仍需关注其血药浓度变化。长期应用免疫抑制剂可引起各种药品不良反应，故临床药师应加强监测和预防。如环孢素常见不良反应有胃肠道反应、肝功能和肾功能损伤、电解质紊乱(高钾血症、低镁血症)及血压、血脂变化等；吗替麦考酚酯常见不良反应为呕吐、腹泻、白细胞计数减少等；激素的长期应用可以引起血糖、血脂代谢紊乱，骨质疏松等。在该患者住院过程中，实验室检查测得血钾偏高，为5.3mmol/L，除考虑疾病因素外，药物因素也是引起血钾升高的重要原因。环孢素的说明书指出，使用环孢素治疗的患者应避免高钾饮食、含钾药物或可引起钾潴留的利尿剂。该患者使用的药物中，环孢素、螺内酯和缬沙坦都可能引起血钾升高，虽然同时使用了排钾利尿药呋塞米，仍可能引起血钾升高。临床药师建议停用螺内酯，在医师停用螺内酯并给予降钾树脂降钾治疗后，患者血钾水平好转。该患者还长期服用雷公藤多苷，该药是中药雷公藤的提取物，其不良反应不容忽视，食品药品监督管理总局在2012年4月发布的《药品不良反应信息通报》中就有关于雷公藤制剂用药安全性的警示，指出连续服用可出现肝、肾、血液系统和生殖系统等损害。

3.2.2 糖尿病患者的用药监测：

    免疫抑制剂和糖皮质激素的长期使用，使肾移植术后患者的糖尿病发病率远高于正常人群。大部分糖尿病患者死于心血管并发症，因此，努力降低糖尿病患者的心血管总体风险，成为防治糖尿病的主要目标。根据《糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识》，对糖尿病患者不仅需科学、合理地控制其血糖水平，还应积极干预其他危险因素，进行综合管理，这些危险因素包括高血压病、血脂异常、动脉粥样硬化、超重/肥胖、吸烟等。因此，对于糖尿病患者的监测，需关注以下几个部分：
    (1)生活方式管理：该患者体质量指数为24.4，无饮酒、吸烟史，饮食、运动也较为适宜，无明显焦虑、抑郁心理，生活方式良好，建议保持。
    (2)血糖管理：对于糖尿病患者血糖水平，需要个体化管理。该患者为70岁老年男性患者，以餐后血糖升高为主，入院C肽水平检查示胰岛功能尚可，但患者为肾移植术后，住院期间有肌酐升高的情况发生，需考虑药物对患者肾功能的影响。改善全球肾病预后组织关于肾移植受者的诊治指南指出，建议将肾移植术后糖尿病患者糖化血红蛋白的目标值控制在7.0%～7.5%的范围内，避免低于6.0%。该患者入院时使用“三短一长”的降糖方案，但早餐前、夜间多次发生低血糖，入院后查糖化血红蛋白为6.2%，故可适当减低胰岛素的使用量，放宽血糖控制目标值，以避免发生低血糖。因此，入院后医师根据患者的血糖水平调整了胰岛素的剂量，至出院时降糖方案改为重组人胰岛素注射液1日2次、“早3U、晚4U”治疗，空腹血糖控制在6～7mmol/L，餐后血糖控制在10～13mmol/L，血糖控制可。
    (3)血压管理：高血压是重要的心血管危险因素，对肾移植术后及糖尿病患者，一般建议将血压控制在＜130/80mmHg；对有糖尿病肾病的患者，建议首选具有肾脏保护作用的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂。该患者有高血压病史7年余，使用缬沙坦和比索洛尔降压治疗，目前血压控制在120～135/80～85mmHg，暂不需调整用药。
    (4)血脂管理：血脂异常特别是高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素，基于相关指南，该患者属于高危患者，建议控制其低密度脂蛋白胆固醇水平＜2.6mmol/L。该患者入院后查低密度脂蛋白胆固醇为2.13mmol/L，血清三酰甘油为0.85mmol/l，血脂控制可。
    (5)抗血小板治疗：根据《抗血小板治疗中国专家共识》，该患者为老年男性患者，有高血压和糖尿病，应长期使用小剂量阿司匹林。在考虑了患者用药适应证和剂量的合理性后，药师需对所用药物的不良反应进行监测，包括实验室检查指标的异常和症状、体征的异常。首先，糖尿病患者需要监测是否有低血糖反应；其次需常规监测肝、肾功能，血常规，电解质水平等，观察有指标异常时禁忌使用的药物或调整剂量的药物；最后，针对一些可能引起特殊不良反应的药物，应监测相关指标，如使用他汀类药物时应监测肌酸激酶等。

3.2.3 其他药物的用药监测：

    (1)患者在住院过程中还使用了一些对症治疗的药物，如治疗糖尿病神经病变的前列地尔注射液、甲钴胺注射液。该患者在使用前列地尔注射液后出现面部发红、头晕、头胀，停用后好转，考虑为前列地尔注射液引起的不良反应。临床药师及时填写了药品不良反应表，并指出患者使用前列地尔注射液的剂量偏大，易发生不良反应，建议1日给药5～10μg。
    (2)患者有6年的尿酸升高史，无痛风症状，入院后检查血尿酸为431μmol/L，属于高尿酸血症。高尿酸血症与痛风密不可分，且为代谢性疾病、慢性肾病、心血管疾病、卒中的独立危险因素。《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》指出，患者血尿酸长期控制目标应＜360μmol/L。该患者血尿酸的控制未达标，临床药师根据患者24h尿的尿酸水平计算尿酸清除率，以肌酐清除率进行校正，得到尿酸清除率/肌酐清除率为7%，为尿素排泄不良和合成过多的混合型(尿酸清除率/肌酐清除率为5%～10%)，可单用或联用降尿酸药。该患者目前使用苯溴马隆50mg/d，可继续使用，但建议增加剂量至100mg/d。另外，尿液pH值为6.2～6.9时，有利于尿酸盐结晶溶解及从尿液中排出，该患者尿液pH值为5.0，建议加用碳酸氢钠片口服碱化尿液治疗。
    (3)该患者此次入院前有气促，咳嗽、咳痰，为黄色脓痰、中等量，无发热等症状，C反应蛋白稍高，胸部CT检查示双肺慢性支气管炎，入院后给予左氧氟沙星抗感染治疗。该患者为社区获得性肺部感染，常见的病原菌有肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体等。根据我国《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》，该患者初始经验性治疗可选择第2代头孢菌素、β-内酰胺类/加β-内酰胺酶抑制剂复方制剂单用，或联用大环内酯类及左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星等“呼吸氟喹诺酮类药”。但值得注意的是，氟喹诺酮类药可引起血糖的波动，Hector等曾报道1例血液透析患者使用左氧氟沙星后出现严重低血糖反应。因此，糖尿病患者应慎用氟喹诺酮类药，并应关注血糖变化。该患者在胰岛素治疗中出现了低血糖反应，不能排除是氟喹诺酮类药引起的不良反应。

3.3 对患者的用药教育

    该患者肾移植术后22年，肾功能尚可，但有多重慢性疾病，包括糖尿病、慢性乙型肝炎、慢性阻塞性肺疾病、高尿酸血症、骨量减少等。因此，临床药师建议患者低盐、低脂、低糖和低嘌呤饮食，适量补充钙剂，三餐定时、定量，适当运动，多晒太阳，多饮水，保证每日尿量在1500ml以上等。患者1日服用药物达15种，临床药师在药物的用法及注意事项上给予建议，告知患者在静脉滴注左氧氟沙星时应尽量避免日光照射，恩替卡韦应空腹服用(餐前或餐后至少2h服用)，用药过程中有任何不适应及早告知医师；提醒患者出院后应定时监测血糖、血压，指导患者掌握在家监测血糖的方法，定时在各科门诊随访，嘱咐患者用药时间达到疗程后应及时停药。

    综上所述，医院开展临床药师工作的目的是保障患者用药的安全、有效和经济，但临床药师如何与医师、护士等专业人员合作，从而充分发挥药师的作用值得探讨。美国作为临床药师工作开展水平较高的国家，有很多值得借鉴的地方，包括药师进行医嘱审核、疑难病例讨论、血药浓度监测、药物咨询、患者用药教育等。但所有工作的前提是药师应具备扎实的专业知识，药品说明书、临床指南和专家共识是指导临床用药的重要依据，临床药师应及时掌握；另外，临床药师在专科化的同时，也要掌握其他常见疾病的临床特征和用药特点，才能在患者复杂的病情中提出合理的建议。同时，临床沟通同样重要，在与医护人员的沟通中，可以取长补短、互通有无；在与患者的沟通中，可以了解患者的服药依从性、不良反应等，保障合理用药。

参考文献 略