肾移植受者维生素D缺乏及治疗的研究进展

大光

肾移植受者维生素D缺乏及治疗的研究进展  
作者：张强 胡小鹏 刘航 任亮 张小东
作者单位：首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科
来源：《中华器官移植杂志》 2015年 第36卷第9期


    随着器官移植技术水平的不断提高，移植肾1年存活率已超过90%，5年存活率超过70%。移植肾短期存活率提高的同时，移植肾长期存活及肾移植受者的并发症预防及生活质量受到越来越多的关注。肾移植受者常出现维生素D缺乏，这不仅严重影响受者的生活质量，还与其移植肾存活率下降及受者死亡率升高密切相关。本文将就肾移植受者维生素D缺乏及治疗做一综述，以加强对相关疾病的认识，提高对受者的管理水平。

    一、肾移植受者维生素D缺乏的流行病学

    目前，还没有针对肾移植受者维生素D水平界定的诊断标准，多数文献参考慢性肾病(CKD)患者的标准，即维生素D不足[40μmol/L≤25-(OH)D3＜75μmol/L或16μg/L≤25-(OH)D3＜30μg/L]，维生素D缺乏[12μmol/L≤25-(OH)D3＜39μmol/L或5μg/L≤25-(OH)D3＜15μg/L]，维生素D严重缺乏[25-(OH)D3＜12μmol/L或25-(OH)D3＜5μg/L]。亦有部分文献以血清25-(OH)D3＜50μmol/L为标准定义维生素D缺乏。

    有关文献中对肾移植术后受者维生素D不足或缺乏的发病率报道不同，维生素D不足的发病率介于46.9%～75%，维生素D缺乏的发病率介于14%～85%。可能与研究对象、所处地域、诊断标准、检测时间及方法不同有关。有文献表明，男性受者维生素D不足及维生素D缺乏比例高于同年龄段女性受者。对于移植后受者血清维生素D水平的变化报道不同，多数文献认为受者血清维生素D水平较移植前有所改善。

    二、肾移植受者维生素D缺乏的影响因素

    肾移植受者由于特殊的移植状态，常常导致维生素D代谢过程出现问题。为避免皮肤肿瘤的发生常常缺少阳光照射，维生素D合成原料不足，导致内源性维生素D生成减少。移植术后长期的钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类药物应用亦会导致维生素D代谢障碍，Filipov等的一项纳入289例肾移植受者的研究表明，应用CNI类免疫抑制方案的受者较相同条件应用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂患者的血清维生素D水平低，其原因可能与CNI类药物可以影响维生素D代谢过程中肝脏分泌的25羟化酶有关。随着肾移植术后时间的延长，移植肾功能稳定的受者维生素D水平异常比例逐渐下降，这与受者随着术后时间延长营养状态逐渐改善有关。

    其他非移植相关的因素也会影响肾移植受者维生素D代谢情况。相较于女性受者，男性受者更容易出现维生素D水平下降，高龄亦是维生素D水平下降的危险因子。若干文献报道，相较于其他种族，白种人维生素D水平异常比例较低，而黑种人维生素D水平异常比例较高，这与皮肤色素细胞含量密切相关。体质量指数(BMI)与维生素D水平呈负相关，与肥胖患者的脂肪隔离作用有关。

    三、维生素D的作用及维生素D缺乏的危害

    1．维生素D与免疫系统：

    许多文献表明，维生素D及其类似物可以调节免疫细胞的增殖、分化及反应。Redaelli等发现，单独应用维生素D可以延长移植肾存活时间并保持大鼠移植肾功能，联合环孢素A治疗可以使以上效果更加显著，其机制与抑制白细胞介素(IL)2及IL-12表达，上调IL-4及IL-10表达有关。维生素D在延长移植物存活时间方面的作用亦在大鼠肝移植模型上得到证实。Eleftheriadis等发现，维生素D类似物帕立骨化醇，在体外可以下调人外周血单核细胞肿瘤坏死因子及IL-8表达。Tanaci等在一项纳入92例肾移植受者的回顾性队列研究中发现，应用维生素D组的受者排斥反应发生率下降，但本研究并未发现该组受者在移植肾存活率方面的优势。Ozdemir等发现，补充维生素D是移植物长期存活的有利因素，其原因与下调移植肾的HLA-DR表达、抑制巨噬细胞浸润有关。

    大量临床研究发现，维生素D缺乏影响移植物及受者预后。Bienaimé等进行的一项634例前瞻性队列研究发现，肾移植术后3个月，低水平维生素D是移植肾间质纤维化的独立危险因素，并且与受者术后1年肾小球滤过率(GFR)下降相关。其机制可能与维生素D减轻移植肾间质及肾小管内巨噬细胞浸润、抑制HLA-DR表达有关。Obi等纳入264例肾移植受者的前瞻性队列研究亦发现，维生素D缺乏可以预测10年内移植肾功能下降和应用皮质激素冲击治疗概率，而维生素D缺乏患者的补充维生素D可以使GFR下降速度每年减低1.0ml/min/1.73m^2，延长平均移植肾存活时间2.5年。Keyzer等对纳入的435例稳定期肾移植受者进行纵向观察发现，低水平维生素D是肾移植受者全因死亡的危险因素，并且和GFR下降相关。

    2．维生素D与非免疫系统：

    肾移植术后受者由于术前存在的慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)，以及术后免疫抑制剂的应用导致骨密度下降及相关并发症发生，严重影响患者生活质量。而维生素D做为钙磷代谢中重要调节环节，对肾移植术后受者骨密度的维持有着重要作用。Sikgenc等报道了肾移植术后骨病的发病情况并发现，与未应用维生素D的受者比较，应用维生素D的受者的骨密度水平明显提高。国内的一项单中心观察性研究也表明了维生素D在维持骨密度方面的价值。随着近年来双膦酸盐药物的广泛应用，大量临床试验开始着眼于维生素D与其配伍使用的相关研究。根据Jeffery等报道，阿伦膦酸盐与维生素D联合应用的效果优于单用维生素D。该结果随后在一项大样本、随机、双盲、病例对照研究中被进一步证实。该研究共纳入129例移植肾功能稳定的肾移植受者，结果显示，与单用骨化三醇治疗组比较，伊班膦酸盐和骨化三醇联合治疗组在提高骨密度上效果更加显著。由此可见，对肾移植术后受者而言，早期足量补充维生素D防治骨质疏松是必要的，单用维生素D制剂、与钙剂或双膦酸盐药物联合应用均能在一定程度上防止肾移植术后骨质疏松的发生，相对于单一用药，我们认为维生素D制剂与双膦酸盐药物配伍使用效果更好。

    3．维生素D与感染：

    肾移植受者由于特殊的免疫抑制状态，各种类型的感染发生率较高。而维生素D在病原体清除的免疫过程中发挥着重要作用。维生素D可以通过IL-37途径激活人组织蛋白酶抑制素抗菌肽表达从而增强固有免疫。Kwon等在一项纳入410例肾移植受者平均随访时间为7.3年的研究发现，维生素D缺乏组(30.4%)泌尿系感染的发病率显著高于非缺乏组(16.7%)，并得出维生素D缺乏是移植后泌尿系感染的独立危险因子的结论。Rech等回顾性研究发现，维生素D缺乏受者(38%)的机会性病毒感染的发病率高于维生素D正常的受者(12%)，多因素相关分析表明，维生素D缺乏与病毒感染发生呈正相关。暂时尚无针对维生素D缺乏肾移植受者补充维生素D治疗的干预性研究，Cannell等的研究显示，在正常人群中维生素D干预组的患者流感的发病率显著下降。目前部分基础及临床研究显示，维生素D在抗感染方面的作用，但其确切疗效有待进一步研究证实。

    4．维生素D与肿瘤：

    肾移植受者发生恶性肿瘤的机会是正常成人的3～5倍，而观察性研究发现，恶性肿瘤发生概率与血清维生素D水平呈负相关。越来越多的文献表明，骨化三醇可以激活维生素D受体(VDR)进一步诱导肿瘤细胞分化、凋亡、抑制增殖及血管形成。Ducloux等观察肾移植受者术前血清维生素D水平和肾移植术后癌症的发生风险发现，术前维生素D缺乏与肾移植术后癌症的发生密切相关。受者的年龄和肾移植术前低25(OH)D是肾移植术后癌症发生的独立危险因素。

    5．维生素D与循环系统：

    心血管疾病是肾移植受者稳定期的重要死亡原因，而维生素D缺乏与慢性肾功能不全患者动脉粥样硬化及内膜功能不全有关。基础实验研究表明，维生素D可以调控甲状旁腺激素(PTH)的分泌，调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统，并且可以直接作用于心肌细胞起到心脏保护作用。Marcen等观察了331例肾移植受者，术后1年77.3%的受者存在维生素D不足。随访观察心血管事件的发生率，发现其与血清25(OH)D水平无关。由于该研究样本量较小且心血管事件发生概率较低，故本研究仅供参考。Kulshirestha等研究发现，维生素D缺乏和肾移植受者发生代谢综合征的临床事件相关，其中临床事件包含心血管事件。但目前尚缺乏肾移植受者维生素D缺乏与心血管事件发生相关的高质量研究证据。

    四、肾移植受者维生素D缺乏的治疗

    目前暂无单独针对肾移植受者维生素D缺乏的治疗指南。多数维生素D及其类似物联合或单用于移植术后骨质疏松及甲状旁腺功能亢进的预防及治疗中。对于何时开始治疗，应用何种维生素D类似物，单用或联合应用及治疗时间暂无定论。Pavlovic等单中心经验是对于PTH介于150～250pg/ml之间的低血钙患者应用骨化三醇每天口服0.25～0.5mg，如果PTH较高应用帕立骨化醇每周3次口服3～6mg，如果PTH继续升高则加大帕立骨化醇剂量，若PTH高于600pg/ml可每周3次加用静脉注射帕立骨化醇制剂，每周总剂量大于15mg。Kanter等将110例肾移植受者按照血清25-(OH)D3＞30μg/L及＜30μg/L分为两组，其中维生素D缺乏或不足受者给予口服骨化二醇平均剂量(8044±4087)IU/周，随访6个月及1年后25-(OH)D3平均基线水平由(13.9±5)μg/L上升至(34.4±12)μg/L及(30.8±10)μg/L，钙、磷及甲状旁腺素等水平无明显变化。Amer等的一项纳入100例肾移植受者的开放随机研究中，受者随机分组应用帕立骨化醇每天2g，随访1年发现，治疗组甲状旁腺功能亢进患者比例为29%，而对照组高达63%，药物导致的高血钙及高尿钙使17例患者减量或终止服用药物，实验组受者移植肾纤维化程度较对照组轻。因此，对于移植术后维生素D的补充在没有高质量研究证据支持下具体药物选择也许没有硬性要求，重要的是及时监测钙磷代谢指标，随时调整药物剂量，以达到预期治疗目的及减轻不良反应。

    五、总结

    随着新型免疫抑制剂的出现，移植肾早期存活率不断提高。慢性排斥反应、药物的不良反应及病毒感染导致的晚期移植肾功能丧失及感染、肿瘤、心血管疾病导致的移植肾受者死亡和生活质量下降逐渐成为亟待解决的问题。移植术后维生素D缺乏受者比例较高。大量研究表明，维生素D缺乏和移植术后的移植肾功能丧失、感染、肿瘤、心血管疾病相关，维生素D缺乏的受者补充治疗可以从多方面给受者带来益处。但仍然面临许多问题，首先，维生素D具体类型、剂量、补充时机尚无定论。除此之外，对于维生素D使肾移植受者受益的最佳浓度及高浓度可能带来的风险仍有争议。因此，今后有必要进行更高证据级别的研究，以便指导其临床应用。

参考文献 略

夕阳红

  很好的学习资料，应经常学习。我在中庸老师的指导下，已经服用加维生素D的液体钙多年，同时2天吃一粒骨化三醇（罗盖全）一粒，

我化验结果：不缺钙，骨密度也不错。

过客_Da2AY

好文章。