他克莫司与器官移植后受者的妊娠

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他克莫司与器官移植后受者的妊娠
作者：朱静楠
作者单位：天津市武清区中医医院药剂科
来源：《中华器官移植杂志》 2015年第36卷第8期


    随着器官移植技术和免疫抑制药物的发展，数以千计的女性移植受者成功怀孕，婴儿出生率为70%。器官移植增加了孕产妇并发症的风险，比如子痫、高血压、肾损害、排斥反应、感染、移植物丢失和流产；胎儿、新生儿可能出现的并发症包括早产、死产、宫内生长受限、低出生体重、可逆性肾功能不全、高血钾甚至新生儿死亡。器官移植术后，应用他克莫司为基础免疫治疗方案并且成功生育的案例越来越多。按照美国食品和药物管理局(FDA)药物妊娠危害分级标准，他克莫司属于C级药物，其用于器官移植术后免疫抑制治疗的获益与其对子代的可能危害一直在被权衡，现将他克莫司应用于器官移植术后妊娠受者的情况做如下综述。

    一、妊娠期免疫应答

    妊娠期的器官移植受者，是拥有多种外来细胞(供体器官、胎儿、受者母亲)的复杂的嵌合体；复杂的嵌合、妊娠相关的免疫改变对移植耐受的影响存在于妊娠期并延续至产后。

    妊娠期免疫系统的改变是复杂的。孕妇体内拥有特殊的免疫环境，B淋巴细胞增殖减少导致B细胞计数减少，但成熟B淋巴细胞生成抗体增加；由T淋巴细胞介导的免疫应答下调，其他比如单核细胞和中性粒细胞是被激活的；妊娠期血液中CD3＋T淋巴细胞、CD4＋T淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞的浓度降低，但CD4与CD8比率不变。移植排斥反应会随时间推移而损伤移植物，包括涉及T淋巴细胞和B淋巴细胞介导超急性、急性和慢性的排斥反应。

    人们普遍排斥妊娠期间使用药物，但对于器官移植受者来说，妊娠期间同样需要使用免疫抑制剂。文献表明，不论采用何种免疫抑制方案(单联、多联、妊娠期是否上调免疫抑制剂用量)，受者在妊娠期和非妊娠期排斥反应发生率相似，为2%～8%，妊娠对同种异体移植物功能的影响仍然存在争议。

    二、妊娠期生理变化对他克莫司药物处置的影响

    妊娠期女性的总体液量增加，正常女性体内白蛋白浓度和血红蛋白浓度降低程度分别可达13%和11%，对于器官移植受者来说降低的程度更大。妊娠时间在30～36周时，体内α1-酸性糖蛋白浓度降低52%。文献表明，当红细胞计数低于3.5×10^12/L时，他克莫司全血口服清除率显著改变，当白蛋白浓度低于30g/L时，他克莫司游离浓度显著改变。他克莫司是CYP3A和P-糖蛋白的底物，妊娠期二者活性均增加。妊娠期具有肾血管舒张的特点，与非妊娠水平相比，肾血流量增加80%，伴随肾小球滤过率增加50%，另外肾脏P-糖蛋白的活性增加，他克莫司的肾清除率增加。

    三、妊娠期他克莫司剂量的调整

    国外学者报道了4例使用他克莫司且结局良好的肝移植受者高风险妊娠。妊娠年龄在23～32岁，平均移植术后时间为30个月。尽管曾出现妊娠并发症，4例受者均成功分娩，平均胎龄为34.4周，新生儿平均体质量为2 303g，阿氏评分平均8分。该研究认为，受者处于妊娠不同阶段时所需的他克莫司剂量是变化的。妊娠早期与妊娠中期时，他克莫司剂量需求持续增加；妊娠晚期时，他克莫司剂量需求开始下降，直至分娩后恢复到初始水平。值得注意的是，其中1例受者于妊娠第20周时自行终止他克莫司治疗，导致急性排斥反应发生。

    84例在妊娠期持续使用他克莫司的肝移植受者共经历100次妊娠，在成功妊娠的受者中，未做他克莫司剂量调整的比例占69%，在整个妊娠期内，血他克莫司浓度谷值可以保持平稳。

    综合已往的研究结论，一些认为妊娠期血他克莫司浓度谷值降低，需要调高剂量；一些认为妊娠期血他克莫司浓度谷值改变不大，无需调整剂量。造成以上研究结论差异的原因在于：第一，血他克莫司浓度谷值监测方法的不同；第二，缺少对“他克莫司在血浆和红细胞的分布具有温度和浓度依赖性”这一问题的关注；第三，是否考虑血浆蛋白或红细胞浓度改变对药物结合的影响。

    临床进行他克莫司的治疗药物监测时，监测样本为患者清晨服药前采集的静脉血，测值代表他克莫司的全血浓度谷值。为了维持浓度谷值在治疗窗范围内而进行的剂量调整常导致游离型他克莫司增加，毒性反应风险增加。有文献报道，为了维持妊娠期受者的他克莫司治疗浓度而提高他克莫司用药剂量时，应用高效液相串联质谱法测定的游离他克莫司浓度较剂量调整之前增加了112%(P＝0.02)，游离他克莫司暴露增加173%(P＝0.03)。由于翻倍的游离浓度，妊娠期除肾毒性以外的其他不良反应也会更严重。比如，肾移植受者的妊娠期并发症包括：感染(发生率22%)、高血压(发生率56%)、子痫(发生率32%)，糖尿病(发生率8%)；低出生体重婴儿(发生率46%)。现阶段研究对于妊娠期肾毒性反应发生率尚未明确，对于除肾毒性以外的其他不良反应，关于升高的游离型他克莫司对于它们的发生率和严重性的影响还有待研究。器官移植受者妊娠期间是否需要调整他克莫司剂量以及调整剂量的幅度尚需移植医生在临床治疗中逐步摸索。

    四、他克莫司胎儿暴露

    他克莫司能透过胎盘屏障，婴儿脐带血药物浓度分别是母体的全血浓度、血浆浓度、游离浓度的71%、23%和19%。这个向下的浓度梯度，反映了他克莫司从胎儿到母体、通过P-糖蛋白进行着活跃的泵出，也反应了母体和胎儿的红细胞压积存在差异。即使有一些跨胎盘转移，他克莫司似乎不会造成胎儿的先天畸形，共计36%的新生儿出现可逆的高钾血症和轻度肾损害。此外，有高血压、子痫前期和胎膜早破引起宫内生长受限或早产的报道。他克莫司宫内暴露对后代的长期影响尚未明确，还需要进一步的研究来评估，主要包括对神经行为、心血管、肾脏、内分泌、免疫和肿瘤学的影响。

    五、他克莫司对母乳喂养的影响

    一项观察性队列研究表明，婴儿自母体娩出后，体内他克莫司浓度平均每天降低25%，母乳喂养并未影响婴儿体内他克莫司浓度降低的速度。母乳喂养的婴儿与奶瓶喂养婴儿体内他克莫司浓度水平相近，分别为1.3mg/L、1.0mg/L(P＝0.91)。婴儿由母乳摄入的他克莫司少于母体服药量的0.23%，在哺乳期间婴儿暴露预计将远远低于在子宫内暴露，可以忽略。他克莫司通过乳汁排泄量极少，对乳儿几乎无影响，考虑到血浆蛋白和红细胞计数对药物结合的影响，有条件监测婴儿的他克莫司浓度的话，不必阻止母乳喂养。时至今日，母乳喂养对于服用他克莫司的器官移植受者来说，已经由“不鼓励”变成一个“谨慎、乐观的建议”。

    六、结语

    1.对于怀孕伴贫血和/或低白蛋白血症的受者，监测他克莫司血浆浓度或游离浓度谷值，虽然更昂贵和不易实现，但与全血浓度谷值相比，可以更好地预测药物疗效和毒性。如果临床工作中只允许测定全血浓度，那么，对于此类受者他克莫司浓度谷值的临床解释中，一定要考虑红细胞计数和血清白蛋白浓度的影响。

    2.谨慎调整他克莫司的剂量。血药浓度在常规治疗窗范围以内、未出现他克莫司不良反应体征或症状的器官移植受者，妊娠期一般无需降低他克莫司的剂量。不存在妊娠以外的其他降低他克莫司浓度的因素时，除非他克莫司浓度谷值下降幅度大于50%，或者他克莫司浓度谷值低于临床监测方法的检测限，否则不应提高他克莫司的剂量。

    3.由于资料缺乏，妊娠期他克莫司最适宜的治疗窗范围尚未明确，临床工作中，应该考虑每个受者的病史、现有医疗条件、合并用药和或高或低的游离型产生的影响，综合考量以确定他克莫司的最适宜浓度，个体化用药。

    4.就目前的研究结论来看，器官移植受者可以在哺乳期服用他克莫司并进行母乳喂养。

参考文献 略