益肾康颗粒治疗早期慢性移植肾肾病的临床研究

大光

益肾康颗粒治疗早期慢性移植肾肾病的临床研究  
作者：王光策 王锁刚 刘浩飞 陈铸 崔勇 何伟 张翥
作者单位：河南中医学院第一附属医院肾病中心肾移植科
来源：《中国中西医结合肾病杂志》 2013年6月 第14卷第6期


    随着新型免疫抑制剂的广泛应用，移植肾急性排斥反应已能得到有效控制，但慢性移植肾肾病(CAN)却仍是影响移植肾长期存活和导致移植物慢性失功的首要原因。其发生机制仍不完全明了，目前尚缺乏理想的治疗措施和对策。我们通过临床观察中药益肾康颗粒(由积雪草、川芎、生白芍等组成)对早期CAN患者临床各项指标的影响，评价其辅助治疗早期CAN的临床效果，旨在为早期CAN的防治提供一条有效的途径。

资料与方法

1 病例选择  以我院2009年8月～2012年3月间门诊及住院CAN患者120例为研究对象，其中男84例，女36例，平均年龄41.2岁。

1.1 入组标准  (1)年龄在18岁～60岁的肾移植患者，且在6个月后发生血Cr异常升高，复查仍证实133μmol/L＜血Cr＜442μmol/L；(2)调整免疫治疗方案(如增减CsA用量、用FK506替换CsA)后血肌酐稳定4周以上无变化；(3)移植肾功能呈现出进行性减退趋势；(4)未进行血液透析治疗；(5)未使用ACEI类降压药和对肾功能有同等影响的药物；(6)移植肾穿剌活检呈现出以肾间质纤维化、肾小管萎缩为特征的慢性移植肾肾病改变(Banff模式计分均为Ⅰ级)。

1.2 排除标准  (1)临床表现和病理穿刺符合急性排斥反应；(2)急性CsA/FK506中毒；(3)彩超排除尿路梗阻以及肾动脉狭窄等病变所致的肾功能损害；(4)血Cr＞442μmol/L；(4)过敏体质，或对多种药物过敏者；(5)因各种原因不合作，不能坚持用药者。

2 分组和治疗  将120例患者随机分为益肾康组、标准免疫抑制剂治疗组(对照组)。益肾康组，男56例，女23例，平均年龄41.3岁，肾移植术后6～81个月；对照组，男28例，女13例，平均年龄40.6岁，术后6.5～72个月。各组患者性别、年龄、病程及与用药前各项指标差异均无统计学意义，具有可比性。所有患者术后常规应用CsA/FK506+吗替麦考酚酯(MMF)+泼尼松(Pred)三联免疫抑制方案治疗。益肾康组在常规治疗的基础上加用益肾康颗粒30g/d，共治疗12周；对照组除不给予益肾康颗粒外，其余治疗及疗程均与治疗组相同。两组治疗期间均未加入任何对肾功能有影响的药物，不注射促红细胞生成素，根据病情变化及血药浓度情况进行动态调整CsA、FK506等免疫抑制剂用量，按时记录各项观察指标。

3 观察指标  分别于治疗前及治疗后第4、8、12周抽血检测肾功能(BUN、Cr)、血小板(PLT)及计算内生肌酐清除率(Ccr)，同时测定治疗前后血β2-微球蛋白(β2-MG)。治疗过程中详细观察、记录药物的不良反应，比较各项指标的变化。

4 疗效判定标准  (1)显效：患者血肌酐稳定下降≥10%，或肌酐清除率上升≥10%，其余指标降低，临床症状明显减轻或消失。(2)好转：血肌酐下降＜10%，或肌酐清除率上升＜10%，其余指标有部分改善，临床症状减轻。(3)无效：血肌酐上升，或肌酐清除率下降，其余指标无明显变化或升高，临床症状无改善或加重。

5 统计学方法 略

结果

1 临床疗效  两组比较，显效率及总有效率(显效与好转患者所占比较)差异均有统计学意义(P＜0.05)，提示治疗组疗效优于对照组。两组疗效见表1。

2 两组治疗后第4、8、12周检测生化指标与治疗前相应指标比较  治疗前两组患者各项指标均较高，其水平相近(P＞0.05)；治疗前后BUN、Scr、PLT、Ccr、血β2-MG比较，益肾康组差异有统计学意义(均P＜0.01)，对照组患者治疗后各指标虽有下降，但差异均无统计学意义(均P＞0.05)；与对照组比较，益肾康组各指标差异有统计学意义(P＜0.05)；两组第4、8、12周间比较，益肾康组各指标差异均有统计学意义(P＜0.05)，而对照组差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。





3 药物不良反应  治疗组有1例患者在用药过程中诉腹胀、食欲减退，但程度较轻，未见肝功异常者，不影响治疗。其余患者均未见严重的不良反应。

讨论

    慢性移植肾肾病(CAN)用来描述多种免疫和非免疫原因引起的移植肾在组织学和功能上进行性恶化状态，是肾移植后远期移植肾失功的主要原因。组织学上将移植肾呈现出以间质纤维化、肾小管萎缩等为特点的各种非特异性病理改变定义为CAN。临床上主要表现为伴有高血压和蛋白尿的移植肾功能进行性衰退，最后重新面临透析。由于CAN的非特异性改变，病因不明，临床上治疗也较为棘手。国内外有用FK506替换CsA治疗CAN，用吗替麦考酚酯(MMF)或西罗莫司(SRL)替换硫唑嘌呤(Aza)，或同时进行CsA减量甚至停用等措施，均有一定疗效，提示多种因素与CAN的发生、发展有关。

    目前，国内外关于CAN的研究主要着眼于从分子、细胞层面对其发病机制、病理生理过程进行研究，并不断有新型的免疫抑制剂型和新的细胞因子、治疗靶点进入研究领域，但尚处在动物实验和临床试验阶段。近年来，中药制剂逐步应用在CAN的治疗。由于开展肾移植的医院99%为西医院，目前尚无关于中药在CAN治疗中的系统研究。益肾康颗粒为我院张翥教授的经验名方，在慢性肾衰竭患者中应用取得较满意效果。方中的生白芍具有免疫双向调节作用、抗炎、保肝、抑制血小板聚集和扩张血管等药理作用；川芎可改善微循环、抗氧化及抗纤维化，抑制肾系膜细胞增殖，有效提高慢性肾衰竭患者肌酐清除率等作用；积雪草可抑制间质细胞外基质(ECM)和成纤维细胞生成，防止黏连发生、缓解黏连形成；我们先期研究表明：积雪草可降低单侧输尿管结扎大鼠肾结缔组织生长因子(CTGF)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达，并可通过直接抑制体外培养的肾小管上皮细胞中转化生长因子β1(TGF-β1)的表达，维持骨形成蛋白(BMP-7)的表达，减轻肾小管间质的损伤，发挥抗肾间质纤维化作用。尽管CAN的病因不十分清楚，最终结果都是移植肾间质纤维化肾小管萎缩和动脉硬化。益肾康颗粒的上述药理作用是治疗CAN的理论基础。同时，益肾康颗粒是复合制剂，药物之间具有协同作用，发挥了多种成分、多个靶点作用的优势。

    本组资料显示，在常规免疫抑制治疗的情况下，益肾康颗粒组尿素氮、血肌酐等生化指标较治疗前都有不同程度下降，并能够降低血β2-MG的活性，且呈剂量、时间依赖关系，说明益肾康颗粒能够防治早期CAN肾小管的损伤。另外，益肾康颗粒还能抑制血小板凝聚，降低纤维蛋白改变血黏度，这样可以对抗早期CAN肾小管损伤时血管内微血栓形成，保护肾小管上皮细胞，从而改善移植肾功能。

    益肾康颗粒在一定程度上能够改善早期CAN患者肾功能，可考虑作为辅助治疗，是早期CAN多种治疗策略的有益的补充。对于肾移植术后出现移植肾衰竭，应尽量穿刺活检明确病因，进行有针对性的病因治疗。如对合并急性或亚临床排斥反应者行激素冲击；免疫抑制不足者上调免疫抑制剂用量；对有CsA/FK506中毒表现者，应及时减少用量，或用SRL替换CsA/FK506等措施。同时，要注意血压、血脂、血糖、蛋白尿等非免疫因素对移植肾衰竭进展的影响。在上述综合治疗基础上，可以考虑使用中药制剂益肾康颗粒，可显著保护肾小管上皮细胞，减缓CAN的进展，且无明显的不良反应，是安全有效的，具有临床实用价值。但对于CAN进展至移植肾失功患者无显著临床意义。益肾康颗粒防治CAN的作用机制、长期疗效及临床推广应用有待于深入研究。

参考文献 略



益肾康颗粒对慢性移植肾肾病患者T淋巴细胞亚群的影响  
作者：王光策 王锁刚 张缠 陈铸 崔勇 何伟 张翥
作者单位：河南中医学院第一附属医院肾移植科
来源：《中国医药导报》 2013年3月 第10卷第7期


    肾移植受者出现的排斥反应、感染是术后最常见的并发症，其次是服用免疫抑制剂造成的肝肾功能损害，其结局是引起慢性移植肾肾病(CAN)，往往造成移植肾失功，严重影响移植者/肾的长期存活。因此，肾移植术后并发症的预防尤为重要，而减少并发症的关键在于调节患者的免疫状态，T淋巴细胞亚群的水平能够反应机体的免疫状态。本研究采用中药益肾康颗粒(由积雪草、川芎、生白芍等组成)治疗CAN，并观察T淋巴细胞亚群的变化，以明确益肾康颗粒对CAN患者免疫状态的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料  以河南中医学院第一附属医院2009年8月～2012年3月门诊及住院CAN患者120例为研究对象，其中，男84例，女36例，平均年龄41.2岁。将120例患者分为益肾康大剂量组(益肾康组)、标准免疫抑制剂治疗组(对照组)。益肾康组79例，男57例，女22例，平均年龄41.3岁，肾移植术后6～81个月；对照组41例，男28例，女13例，平均年龄40.6岁，术后6.5～72个月。两组患者性别、年龄、病程及用药前各项指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

    入组标准：略

1.2 方法 略

1.3 观察指标 略

1.4 统计学方法 略

2 结果

2.1 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平比较

    治疗前两组患者外周血T淋巴细胞亚群水平均较低，其水平相近，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗前后T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+计数及CD4+/CD8+的比例比较，益肾康组差异有统计学意义(均P0.05)；与对照组比较，益肾康组各指标差异有统计学意义(P0.05)。见表1。



2.2 不良反应 略

3 讨论

    CAN的临床特征为进行性移植肾功能减退，伴有高血压、蛋白尿；组织学上将移植肾呈现出间质纤维化、肾小管萎缩等特点的各种非特异性病理改变定义为CAN。免疫学和非免疫学因素均能引起CAN，而CAN的最终结局是导致移植肾功能衰竭而回归透析，是影响移植肾远期功能的重要因素。排斥和感染是肾移植后常见的并发症，通常会诱发CAN，而抗排斥和感染是一对不可避免的矛盾，了解机体的免疫状态则能够很好地解决这个矛盾。CD3+、CD4+、CD8+细胞是具有重要功能的T淋巴细胞亚群，可以反映机体细胞免疫状态；CD4+/CD8+比值为免疫调节标志，在一定程度上反映机体细胞免疫调节功能。因此，T细胞亚群是反应机体免疫状态的敏感指标。

    近年来，中药制剂逐步应用到CAN的治疗，但目前尚缺乏中医药在CAN治疗中的系统研究。益肾康颗粒由积雪草、川芎、生白芍等组成，为我院张翥教授的经验名方，在慢性肾脏病(CKD)患者蛋白尿和慢性肾功能不全患者的治疗中取得较满意效果。现代药理表明，方中生白芍具有双向调节免疫、抗炎、抗应激、镇痛、保肝等作用，现已广泛应用于自身免疫性疾病的治疗；川芎可改善微循环，抗氧化及抗纤维化，抑制肾系膜细胞增殖，并有效提高慢性肾功能不全患者肌酐清除率等作用，其提取物川芎嗪可显著抑制T淋巴细胞活化和增殖；积雪草提取物对ConA诱导的淋巴细胞增殖有明显的抑制作用，可显著抑制G0/G1期细胞向S和G2/M期转化，并能降低细胞内Ca2+水平，抑制白介素2(IL-2)和γ干扰素(IFN-γ)转录和表达，从而阻滞淋巴细胞进入S期，起到免疫抑制的作用；有研究提示，积雪草能够抑制间质细胞外基质(ECM)和成纤维细胞生成，防止粘连发生，缓解粘连形成。既往研究证实，益肾康颗粒中的主要组分积雪草可降低单侧输尿管结扎大鼠肾结缔组织生长因子(CTGF)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达，并可通过直接抑制体外培养的肾小管上皮细胞中转化生长因子β1(TGF-β1)的表达，维持骨形成蛋白(BMP-7)的表达，减轻肾小管间质的损伤，发挥抗肾间质纤维化作用。益肾康颗粒的上述药理作用是治疗CAN和影响CAN患者T淋巴细胞亚群的理论基础。益肾康颗粒是复合制剂，药物之间具有协同和拮抗的作用，发挥了多种成分、多个靶点作用，药物之间的相互作用共同调节着机体的免疫状态。

    本组资料显示，在常规免疫抑制治疗的情况下，益肾康组CD3+、CD4+、CD8+计数及CD4+/CD8+的比例较治疗前有不同程度的上升，且呈剂量、时间依赖关系，说明益肾康颗粒可以提高T淋巴细胞亚群的水平，提高机体的免疫状态，减少肾移植术后的感染机会，从而对抗排斥治疗和感染的矛盾起到关键调节作用，同时在一定程度上阻止了诱发CAN发生的危险因素，改善移植肾的长期预后，并减少感染的发生率，且无严重不良反应。因此，益肾康颗粒对T淋巴细胞亚群的影响为防治CAN提供了新的思路和理论依据。然而，益肾康颗粒调节CAN患者免疫状态的机制尚需更深入的研究。

参考文献 略