肾移植术后蛋白尿

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肾移植术后蛋白尿
作者：孙启全 蒋松 综述；季曙明 审校
作者单位：南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所
来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》 2008年10月 第17卷第5期


　　蛋白尿是肾脏受损害的标志，也是肾功能下降的危险因素。多种原因可以导致肾移植术后发生蛋白尿，蛋白尿同样可以影响移植肾的远期预后。本文就肾移植术后蛋白尿的原因、危害及治疗方面的进展综述如下。

术后蛋白尿的原因

　　在成功接受移植肾手术的患者中，由于原肾血流量的快速下降，导致其滤过率下降，原肾来源的蛋白尿会迅速减少，因此术后出现的蛋白尿主要来源于移植肾。导致移植肾出现蛋白尿的发病机制尚未阐明，目前已知下列因素可能与其相关。

　　缺血再灌注损伤　肾移植受者可因缺血再灌注损伤导致术后短时间内出现蛋白尿，尸体肾移植受者更加明显。术前冷缺血时间长短和术后蛋白尿关系密切。缺血再灌注损伤机制复杂，其可以导致肾脏内甘露糖结合凝集素(MBL)沉积，在再灌注后期可以出现C3、C6、C9等补体沉积。并且在缺血再灌注损伤肾脏中还可以观察到管周毛细血管和小管上皮内的MBL沉积，表明缺血再灌注损伤可能涉及自身免疫系统的激活。移植肾开放血流后，可以短期内出现足细胞肿胀，足突基底膜分离以及小管坏死等病理改变，蛋白滤过屏障及重吸收机制遭到破坏而出现一过性蛋白尿。伴随着肾小管再生等修复过程的出现，缺血再灌注损伤导致的蛋白尿水平会逐渐下降。因此缺血再灌注损伤相关的蛋白尿持续时间较短，且很少出现大量蛋白尿。

　　移植肾肾病复发　移植肾肾病复发可以严重影响移植肾功能，约10％的移植肾失功由此导致。IgA肾病的复发率约为26％～46％，而在接受术后常规肾活检的患者中高达58％。IgA肾病复发可以发生在术后3个月也可以在术后数十年，5年内所致移植肾失功占所有移植肾失功患者的1.3％～1.6％，随着病程的延长，其危害性也不断增加，10年内所致移植肾失功占9.7％。局灶节段性肾小球硬化(FSGS)的复发率高达20％～50％，并且可以导致13％～20％的患者在术后10年内发生移植肾失功。FSGS复发的临床表现为术后早期出现大量蛋白尿、高血压和移植肾失功。其复发机制目前并不清楚，但是循环通透因子在其复发中所起的作用逐渐受到人们重视。也有一些研究认为肾小球滤过率的改变是由血清中某些正常因子的抑制物缺乏所导致。Ⅰ型和Ⅱ型膜增殖性肾炎(MPGN)的复发率都很高，Ⅰ型为20％～50％，临床表现为蛋白尿和移植肾功能恶化，可以导致15％的患者在10年内出现移植肾失功，而Ⅱ型MPGN的复发率更高(80％～100％)，其表现为少量蛋白尿，并且可导致15％～30％患者在术后5年内出现移植肾失功。膜性肾病(MN)的复发率为10％～30％，且MN也是术后最常见的新发肾小球疾病，临床表现为大量蛋白尿。MN复发一般在术后10个月内出现临床症状，而慢性排斥反应(CR)介导的初发MN的病程则比较隐匿。MN复发可以导致10％～15％患者在10年内出现移植肾失功，且使用环孢素和霉酚酸酯(MMF)都不能有效地改变其结果。

　　排斥反应　患者在术后三个月时的蛋白尿水平随着发生急性排斥反应(AR)次数的增加而增加。Halimi等发现在75例首次接受肾移植的无蛋白尿患者中，出现微量白蛋白尿的患者有45.7％发生AR，而仅17.2％无蛋白尿者发生排斥反应。这些证据说明蛋白尿和AR之间具有一定的因果关系。而CR与蛋白尿的关系比较明确。CR可以引起移植肾出现小管细胞萎缩、间质纤维化、肾小球内皮细胞肿胀等病理改变，导致肾小球滤过屏障及肾小管的结构和功能发生异常，使得蛋白滤过增加、重吸收降低。

　　移植性肾小球疾病　移植肾小球病(TG)是一类具有特殊机制的病变，与其他慢性移植肾损伤相比，较难从临床或病理上得到早期诊断。TG在临床早期可表现为少量蛋白尿，不明原因移植肾功能下降和轻度高血压，TG的病理表现为肾小球基膜(GBM)重建，血管内皮细胞肿胀和肾小球细胞增生，一些研究还发现TG患者肾小球内皮细胞发生改变。TG的异常改变不仅局限于肾小球毛细血管网，同样也影响肾小管毛细血管，导致其基膜分层，这在90％以上的TG患者中都会出现。这些病理改变可能就是导致蛋白尿的原因，但是在出现蛋白尿后的相当一段时间内的移植肾病理检查都不能发现明显病理改变，其机制不清楚。

　　西罗莫司相关性蛋白尿　使用西罗莫司(SRL)与移植肾蛋白尿存在一定的相关性。Franco等总结了78例接受SRL方案治疗的病例，发现有23.1％患者出现了蛋白尿，其中有44.4％的蛋白尿在术后6个月内出现，蛋白尿的平均水平为(2.6±0.6)g／24h，其中有27.8％蛋白尿达到了肾病综合征水平，但这部分患者的肾活检病理检查并未发现明显异常(除外2例诊断为FSGS)，所有患者的免疫荧光均为阴性。

　　蛋白尿往往更多出现在将神经钙调蛋白抑制剂(CNI)治疗方案转换为SRL方案的患者，而非最初就使用SRL方案的患者。因此有学者认为慢性移植肾肾病(CAN)患者停用CNI方案是导致蛋白尿的原因，停用CNI可以导致肾血流量和肾小球内压增加，使已经存在的肾小球通透性的改变暴露出来，从而引起蛋白尿。但是在使用CNI+SRL联合方案治疗的患者中，也可以出现蛋白尿，而将CNI转换为MMF治疗的患者中却没有类似作用，并且在停用SRL后，蛋白尿会发生可逆性改变，这些证据都强烈提示蛋白尿的产生和SRL具有明显的相关性。而SRL导致蛋白尿的具体机制并不清楚，有些研究认为SRL可以导致特殊的肾小球疾病，但是对SRL导致蛋白尿的患者进行病理检查并没有发现特别的肾小球病理改变，还有一个可能就是SRL引发的小管功能不全导致了肾小球滤过的蛋白无法重吸收，因为很多研究发现应用SRL治疗的过程中会出现肾小管结构或生理上的改变，包括其对肾小管细胞增殖的影响，促进细胞凋亡和导致电解质紊乱等作用。Brian等发现尽管在使用SRL的过程中出现蛋白尿的比例较高，但移植肾在术后12月时的功能仍优于CNI治疗方案。

　　其他因素　Sancho等发现女性患者，BMI＞25和移植前HLA高水平都与蛋白尿的发生有一定的关系。多变量分析证实BMI＞25是术后出现蛋白尿的独立预测因素。超重或是肥胖可能并发代谢综合征，并导致移植肾的高滤过或新发移植肾肾小球疾病，从而导致蛋白尿的出现。蛋白尿同供者的年龄(如果供体的年龄大于60岁，其出现蛋白尿的概率更大)，导致供者死亡的心血管病因也具有一定的关系(表1)。活体或尸体肾移植在术后出现蛋白尿的概率是否存在明显差异，目前尚缺乏相关统计，但有研究发现不同移植方式对移植肾远期预后无明显影响。

术后蛋白尿的危害

　　蛋白尿对移植肾预后的影响　在肾移植术后早期，因为缺血再灌注损伤，移植肾高灌注等因素，在术后第一个月中，患者可以出现蛋白尿，Halimi等发现在术后第1和3个月分别有36.4％和35.2％患者出现蛋白尿，其中大部分为少量蛋白尿(＜1.0g／d)。蛋白尿持续时间越长，其导致移植肾失功风险就越大。有研究发现伴有蛋白尿的术后患者，5年移植肾存活率为58.9％，而无蛋白尿患者的5年移植肾存活率可达85.6％，当蛋白尿持续12月或更长时间时，其5年移植肾存活率将降至42.4％。

　　迄今为止，早期出现的蛋白尿并没有得到临床医师的足够重视。Ibis等发现在术后3～12个月内出现的蛋白尿都是独立预测移植肾预后的因素，术后1个月或3个月出现蛋白尿的患者，其15年生存率都明显低于未出现蛋白尿的患者。

　　早期出现的蛋白尿是肾脏损害的一个信号或是CAN的前兆。在术后第1、3、6、12月时测定蛋白尿水平，并将其作为一个连续观察的指标，将是一个判断移植肾预后的良好参数，并且有研究发现蛋白尿／肌酐的比值(Upr／SCr ratio)同24h尿蛋白一样，都是预测远期移植肾失功的良好指标，值得临床医师关注。

　　大部分的观点认为术后少量蛋白尿往往是亚临床或是可以忽略的，只有当蛋白尿(＞0.5～1.0g／d)持续3～6个月时，才应得到重视。但是研究发现，术后早期出现的少量蛋白尿(＜1g／24h)，包括微量白蛋白尿都是影响移植肾预后的因素，并且蛋白尿导致移植肾失功的风险更大，每增加0.1g／24h的蛋白尿，移植肾失功的风险就上升25％，其他人群仅增加15％。

　　蛋白尿导致的移植肾改变　蛋白尿可以通过不同的机制和途径导致移植肾功能下降，其损伤肾脏的机制包括直接毒性作用，小管超负荷及诱导促炎症反应等。

　　暴露在高蛋白环境中的肾小管上皮细胞可以上调核因子κB(NF-κB)，内皮素1(ET-1)，单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和白介素8(IL-8)等细胞因子，促进单个核细胞和淋巴细胞向肾问质浸润，这些因子的激活或上调是导致CAN的基础。

　　尿液中大分子蛋白被肾小管上皮细胞过度重吸收后，可以导致细胞溶酶体肿胀破裂，溶解酶释放，破坏细胞。近曲小管细胞超负荷运载白蛋白和(或)转铁蛋白，导致的氧化应激可以激活NF-κB和促分裂后活化蛋白激酶(MAP)，引起肾小管细胞产生MCP-1增多，诱导单核／巨噬细胞和T淋巴细胞迁移至肾间质，合成释放多种血管活性物质及细胞因子如组织金属蛋白酶抑制物1(TIMP-1)、纤维蛋白酶原活化抑制物1(PAI-1)和转化生长因子β(TGF-β)，介导和加速肾间质纤维化。

　　转铁蛋白在肾小球滤过膜受损时滤过率增加，转铁蛋白在肾小管酸性环境中可以解离铁离子，引起小管细胞释放乳酸脱氢酶(LDH)和脂质过氧化物丙二醛，通过氧自由基损害肾小管。

　　蛋白尿中的补体成分在近端小管细胞刷状缘被激活，进而形成膜攻击复合体破坏肾小管细胞膜，最终导致细胞溶解。补体成分还可增加肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6等炎症介质的合成和释放，介导移植肾小管及问质损伤。

　　尿蛋白浓度升高可以导致近端小管细胞释放ET-1，ET-1可以增加入球小动脉和出球小动脉的收缩，降低肾小管周围毛细血管血流量，导致肾间质缺血和纤维化，间质中ET-1聚集可以介导间质纤维母细胞增殖，细胞外基质沉淀。

　　蛋白尿诱导单核细胞浸润肾间质是人类白细胞抗原(HLA)依赖的免疫反应。移植后肾小管上皮细胞通常表达HLA-Ⅱ类分子，受者的T细胞能攻击表达HLA-Ⅱ的供肾小管上皮细胞，而HLA-Ⅱ通常是在抗原呈递细胞上表达。肾小球基膜滤过的尿蛋白可被小管重吸收，并作为抗原呈递给T细胞，这对移植后肾小球肾病尤其重要。

术后蛋白尿的治疗

　　非药物治疗　在影响术后蛋白尿的众多因素中，肥胖较易控制，控制体重及限制蛋白摄入理论上可减少尿蛋白。有动物模型证实限制蛋白质的摄入可以有效降低术后尿蛋白，并且可以抑制肾间质纤维化和小管的萎缩。

　　药物治疗

　　ARB和ACEI　血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)降尿蛋白作用在很多动物实验模型和临床病例中都得到了证实。

　　有研究认为ARB／ACEI降低尿蛋白的作用和其降压作用之间没有必然联系，表示其调节尿蛋白的作用机制不完全是依赖于调整全身血压的作用。其作用机制包括减轻肾小球压力和降低超滤过，让发生改变的肾小球滤过屏障恢复，还可以减轻炎症反应，延缓肾脏肥大和纤维化。

　　钙离子拮抗剂(CCB)　移植术后的高血压是引起蛋白尿和移植肾失功的重要因素，术后将血压控制在一个理想水平，对改善移植肾长期预后具有显著意义。而CCB在控制血压、改善移植肾血流动力方面具有很好的疗效，可以起到降低肾脏血管阻力，升高肾小球滤过率(GFR)，增加肾血流量的作用。

　　对术后患者单独应用CCB和ACEI时可以发现，CCB可以更有效地控制血压及改善肾脏血液灌注，降低肾血管阻力。而将CCB与ACEI联合用药时，其降低血压及尿蛋白的效果更加明显，Cosio等还发现在使用CCB后，能降低AR的发生率，这是其他降血压药物所不会出现的。

　　雷公藤多甙　既往研究证实雷公藤对治疗非移植相关性肾病的蛋白尿具有非常明显的效果，其作用机制包括诱导T细胞凋亡、抑制NF-κB、抑制T细胞增殖、抑制IL-2产生等。其中雷公藤内酯可影响c-fos／c-jun基因转录，抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)mRNA表达及VEGF合成，从而降低蛋白尿的产生。并且大量的动物实验及临床研究证实雷公藤多甙具有良好的免疫抑制作用，可以有效减少术后急慢性排斥反应。

　　南方医科大学器官移植研究中心使用雷公藤多甙片治疗术后蛋白尿共30例，其中有26例可以达到完全或是部分缓解，有效率达到86.7％。南京肾脏病研究所将雷公藤多甙片应用于治疗肾移植术后SRL相关性蛋白尿，患者蛋白尿水平明显下降。虽然到目前为止尚缺乏大样本的回顾性研究，但相信雷公藤多甙在治疗移植后蛋白尿及改善肾移植患者远期预后方面具有相当广泛的前景。

　　免疫抑制药物的选用及调整　免疫抑制剂的使用是移植肾存活的有效保证，但是不适当的应用免疫抑制剂也会导致移植术后出现蛋白尿和移植肾受损。因SRL与术后蛋白尿之间存在一定的因果关系，因此临床上使用SRL时应注意监测尿蛋白变化，特别是在将CNI转换为SRL治疗的过程中，如发现尿蛋白逐渐或快速上升时，应酌情给予减量或停用。而原发病为FSGS的患者，即使在不存在蛋白尿的情况下，也应谨慎使用SRL，并随访蛋白尿水平。

　　环孢素A(CsA)可以导致GFR降低、肾脏血供下降、肾功能恶化、血压升高，直接或间接导致蛋白尿，在这种情况下应注意调整CsA浓度，或是选用其他的免疫抑制剂治疗。

　　病因学治疗　导致肾移植术后出现蛋白尿的原因繁多，且相互间具有交叉作用，除外上述治疗措施外，如何能早期有效地鉴别导致蛋白尿的原因，进行针对性治疗仍是一个难点，肾移植术后早期监测蛋白尿、微量白蛋白尿的水平，鉴别蛋白尿的性质，结合常规移植肾穿刺病理检查，早期作出蛋白尿病因诊断，进行有的放矢的治疗，将有效改善移植肾的远期预后。

参考文献 略