肾移植术后早期蛋白尿对移植肾功能影响的回顾分析

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肾移植术后早期蛋白尿对移植肾功能影响的回顾分析
作者：何龙，李昕，刘龙，杨宏伟，范连慧
作者单位：沈阳军区总医院泌尿外科
来源：《安徽医药》 2016年1月 第20卷第1期


    肾移植是治疗尿毒症的主要手段之一。随着技术的进步，肾移植受者的近期存活率明显改善，但其远期存活率并不理想。受者远期移植肾失功的主要原因是慢性移植物肾病，引起慢性移植物肾病的原因之一就是蛋白尿。对于移植晚期蛋白尿与移植肾功能的关系研究较多。而移植早期出现的移植肾的蛋白尿与移植肾功能之间的关系，还不是很清楚。本文选取早期出现蛋白尿的50例肾移植患者，研究其与远期移植肾功能的关系，旨在早期预防及治疗蛋白尿，提高移植肾受者的远期存活率。

1  资料与方法

1.1 一般资料  2006年1月到2010年12月间共计入选50例术后3月内出现蛋白尿的受者50例，其中男性28例，女性22例；平均年龄(38.9±11.1)岁。此50例受者，术前均诊断为慢性肾小球肾炎，血液透析时间为(12.6±10.8)个月；术后3个月时连续3d行24h尿蛋白定量监测，取其平均值作为术后3月时患者的尿蛋白指标，24h尿蛋白定量大于0.3g，判定为尿蛋白阳性，50例患者术后尿蛋白水平(0.71±0.42)g。50例患者的免疫抑制方案为：环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松。同时，选取50例一般情况，包括年龄、性别、血液透析时间等无统计学差异的，术后3个月时24h尿蛋白定量小于0.3g的肾移植患者作为对照组，进行观察。

1.2 观察指标  血清肌酐值变化率=(观察终点血肌酐值－观察起点血肌酐值)/观察起点血肌酐值×100%。全部观察时间为48个月，观察48个月时间点带功存活的患者血清肌酐变化率，以及移植肾失功情况。

1.3 统计学方法 略

2  结果

2.1 两组血清肌酐变化率比较  观察组带功存活患者的肾功血肌酐水平升高，平均血肌酐变化率为7.41%，对照组平均血肌酐变化率为2.27%(表1、图1 略)，两组比较数据有统计学差异(P＜0.05)，说明48个月后尿蛋白阳性组的血肌酐水平改变更明显。

表1 两组血清肌酐变化率(均值±标准差)
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组别            血清肌酐变化率/%       P
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尿蛋白阳性组     7.41±1.19        0.0001
尿蛋白阴性组     2.27±0.97        0.0001
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2.2 移植肾存活情况进行生存分析  观察48个月，尿蛋白阳性组共有19例移植肾失败，尿蛋白阴性组共有7例失败，两组数据比较具有统计学差异(P＜0.05)(图2 略)，说明尿蛋白阳性可能提示移植肾易更早发生失败。

3  讨论

    蛋白尿是肾移植术后的常见并发症。肾移植术后1年蛋白尿的发生率在11%～45%之间。引起蛋白尿的主要机制有两个：由于缺血再灌注损伤、排斥或药物毒性引起近端小管细胞损伤，导致小分子蛋白不能完全重吸收；新发或复发的肾小球肾炎、移植物肾小球病、慢性排斥或CNI中毒引起肾小球屏障的破坏，使白蛋白或大分子蛋白的排出增加。与无蛋白尿的患者相比，蛋白阳性患者人/肾存活率较低，同时可能增加并发症的发生率，故长期存活率也随之下降。蛋白尿的数量是移植肾功能的可靠预测标志。

    一项大规模的研究结果显示，对于477例术后3个月内出现蛋白尿的的病例进行了随访，分析了他们5年移植肾失功比率，移植肾带功死亡数，发生心血管事件的病例数，以及GFR的变化情况，采用COX生存分析法研究尿蛋白对各种观察结局的影响，发现尿蛋白升高的程度与发生移植肾失功及GFR恶化的比率正相关，同时也显示出较高的心血管事件和带功死亡事件的发生率，提示了早期蛋白尿(3个月或1年内)是一个肾移植术后预后的重要风险因子。另一项报道，对925例肾移植术后患者进行观察，发现术后1年内，24h尿蛋白大于200mg的病例，体内提示排斥发生的免疫因子异常增多，移植肾失功比率增高，相比对照组，数据具有统计学意义。这项研究的结果提示，术后尿蛋白定量测定大于200mg/24h，可能提示了更差的预后情况。

    蛋白尿可以通过不同的机制和途径导致移植肾功能下降，包括直接毒性作用，小管超负荷及诱导促炎症反应等。暴露在高蛋白环境中的肾小管上皮细胞可以上调内皮素－1，白介素－8和单核细胞趋化蛋白－1等细胞因子，促进淋巴细胞和单核细胞向肾间质浸润，这些因子的激活或上调是导致慢性肾功能不全的重要因素。尿蛋白浓度升高可以导致近小管细胞释放内皮素－1。内皮素－1可以增加入球小动脉和出球小动脉的收缩，降低肾小管周围毛细血管血流量，导致肾间质缺血和纤维化。

    对于肾移植术后蛋白尿的治疗，与普通肾病中蛋白尿的治疗大致相同，目前比较受到推崇和认可的主要是应用血管转换酶抑制剂和血管转换酶受体拮抗剂的治疗，已经在临床上对蛋白尿的控制起到了较好的效果。羟苯磺酸钙是一种微血管保护剂，对肾移植术后患者的蛋白尿能起到显著改善的作用【大光注：注意羟苯磺酸钙可能干扰血肌酐的检测结果，误导对肾功能的判断】。此外，雷公藤多苷在长期临床应用中也被证明具有明确的改善蛋白尿的作用，特别是对某些免疫抑制剂引起的蛋白尿具有较好的治疗作用。但更重要的在于预防、监控，早期发现，早期干预，如对于高危患者尽量减少mTOR抑制剂类免疫抑制剂的使用。

    本研究中，我们选取了50例术后早期出现蛋白的肾移植患者的病例情况进行回顾性分析，发现肾移植术后早期(3个月内)出现蛋白尿的患者，其血肌酐升高的程度明显高于对照组，而在观察期内(48个月)其移植肾存活率明显低于对照组。说明早期移植术后早期蛋白尿，是一个判断预后的重要风险因子。一般在移植早期即出现蛋白尿，可能提示了远期肾功能不良，还可能存在较高的移植肾丢失率。故病人如在常规复查中出现了蛋白尿，即提示了病例需进行严密的监测，并予以有效的干预，如应用对症治疗的药物，同时避免使用易引起蛋白尿的药物，如mTOR抑制剂等，并且此类患者不宜过快的减少激素用量或停用激素。引起移植术后蛋白尿的原因多种多样，有原发病因素，亦有术后急性排斥的因素等，明确相关因素还需要进行多因素的分析。术后蛋白尿对预后的多因素分析研究，也有利于更加明确蛋白尿对预后的预测作用，并有可能得出有效的控制手段，这些都需要在后续的研究中进行进一步的验证。

参考文献 略