器官移植受者EB病毒感染和移植后淋巴增殖性疾病临床诊疗专家共识

大光

器官移植受者EB病毒感染和移植后淋巴增殖性疾病临床诊疗专家共识
中华医学会器官移植学分会  中国医师协会器官移植医师分会
来源：《中华移植杂志(电子版)》 2016年8月 第10卷第3期


1  前言

    近年来，外科手术技术、免疫抑制药物、预防性抗感染药物、移植前供/受者风险评估等的发展已显著降低了实体器官移植(SOT)术后并发症发生率和死亡率，但感染及因此引发的相关疾病在SOT受者中仍较常见。其中与EB病毒(EBV)感染相关的移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)是SOT受者的严重并发症，其总体死亡率高达50%，为移植术后死亡的重要原因之一。

    PTLD在SOT受者中具有较特异的流行病学和临床特征，其诊断、治疗及预后均有别于其他人群的淋巴增殖性疾病。尽管我们对EBV及其相关疾病的认识在不断提高，但对于SOT受者EBV感染和PTLD的临床诊断和治疗尚缺乏规范和共识。中华医学会器官移植学分会和中国医师协会器官移植医师分会组织器官移植专家以及血液病专家，以国内外临床证据为基础，并参考2013年美国移植学会《实体器官移植EB病毒及移植后淋巴增殖性疾病诊治指南》、2014年欧洲临床微生物与感染性疾病学会《实体器官移植受者EB病毒相关移植后淋巴增殖性疾病诊治指南》等文件制订本专家共识，以帮助器官移植工作者规范和优化EBV感染及相关疾病的诊断和治疗。

2  共识参照的推荐级别/证据水平标准

    本共识按照“推荐分级的评估、制定与评价(GRADE)”系统对证据质量等级和推荐强度进行分级。

3  概述和流行病学特点

    EBV是隶属于γ疱疹病毒的DNA病毒，唯一宿主是人类，主要侵袭人B细胞与口咽部上皮细胞。EBV感染多指人群感染EBV后的一种携带状态，可无临床症状。EBV人群易感性高，主要通过飞沫传播，SOT受者还可能经由EBV血清学阳性的供者或输注未去除白细胞成分的血制品获得。移植时受者EBV血清学阳性率与年龄相关，约90%～95%的成人受者血清中可检测到EBV抗体，亚洲成人EBV血清学阳性率超过95%。人体感染EBV后90%以上并无临床症状，少数患者在机体免疫力低下时，病毒在体内扩增同时引起患者发热、肝脾淋巴结肿大及脏器功能受损等表现，导致EBV病。个体感染EBV后可导致体内被感染的B细胞克隆性增生。此活化增殖的过程在免疫机能正常的个体中会受到B细胞凋亡触发机制(主要由EBV特异性细胞毒T细胞诱导)的调控，但对于接受免疫抑制治疗的SOT受者，上述B细胞凋亡触发过程受到抑制，使得EBV诱发的B细胞增殖与免疫系统(增殖、凋亡)间的平衡被破坏，异常B细胞克隆性增生，造成PTLD。

    2008年，世界卫生组织(WHO)发布了《造血与淋巴组织肿瘤分类》，定义PTLD为SOT或造血干细胞移植受者因免疫抑制状态而发生的淋巴组织或浆细胞由良性组织增殖到恶性肿瘤的淋巴系统增殖性疾病，属于免疫缺陷相关淋巴组织增生性病变。PTLD为一组异质性病变，包括多种组织病理学类型，从反应性多克隆B细胞良性增生到恶性侵袭性淋巴瘤，各种疾病形式具有不同的生物学和临床特征，恶性侵袭性淋巴瘤进展迅速，如未得到及时和科学治疗，常会导致患者死亡。超过70%PTLD的发生与EBV感染相关。

    SOT术后EBV病常见表现形式之一是PTLD，在移植后1年内即免疫抑制最强烈的阶段发病率最高，总体发生率为1%～20%，与器官移植物类型及受者特异性危险因素有关。PTLD在小肠移植中发生风险最高(最高达32%)，胰腺、心脏、肺和肝移植居中(3%～12%)，肾移植最低(1%～2%)。移植后1年内发生PTLD危险因素如下：移植时受者EBV血清学阴性、小于5岁的婴儿和儿童、接受强效免疫抑制方案、接受抗CD3单克隆抗体和多克隆抗淋巴细胞抗体、受者自身为CMV阴性但供者为CMV阳性或合并CMV病；移植受者EBV阴性而供者EBV阳性(D+/R－)是发生PTLD的高危因素。对于接受移植手术1年后的受者，发生PTLD的危险因素包括长时间进行免疫抑制治疗和年龄超过60岁。

    我国目前缺乏完善的流行病学数据，尚无法推算出准确的PTLD发病率。依现有资料，粗略估计我国肝移植术后PTLD发病率为0.4%～1.0%，中位发病时间为术后12个月，1年生存率60%。预计将来随着强效免疫抑制剂的使用、配型相合程度不佳的移植增多以及抗淋巴细胞制剂的应用，发病率将逐渐上升。

    【推荐意见1】EB病毒(EBV)原发感染(即移植时EBV血清学阴性受者)和反复应用大剂量抗淋巴细胞球蛋白是实体器官移植(SOT)术后早期发生移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)的显著危险因素。＜18月龄的受者，无论其血清学检查结果如何，在进行风险评估时均归为EBV阴性(1-B)。

4  临床表现

4.1 非PTLD EBV感染综合征

    EBV感染后可表现为传染性单核细胞增多症(发热、乏力、渗出性咽炎、淋巴结肿大、肝脾肿大、非典型性淋巴细胞增多)、器官特异性疾病(如肝炎、肺炎、胃肠道症状)及血液系统症状(如白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血和噬血细胞综合征等)，有些表现可能与PTLD完全一样，无法鉴别。

    EBV相关移植后平滑肌肿瘤可发生于PTLD之后(初发或继发)，中位发病时间是移植后48个月，儿童更早。累及部位不典型，当累积多个部位时呈现多发性而非转移性表现。

4.2 EBV相关PTLD

    临床表现多样，与移植物类型、病变部位及严重程度、病理类型等相关。几乎任何器官都可能出现局灶病变，并常累及移植物，但移植心脏受累罕见。无论移植类型如何，胃肠道总是最常见的受累部位，中枢神经受累约占4%～15%。

    常见非特异性症状包括无法解释的发热或盗汗、消瘦、乏力、厌食、嗜睡、咽痛等，移植物受累可能出现相关的黄疸、腹痛、恶心、呕吐、消化道出血或穿孔、气紧、咳嗽等。细致、详尽的体格检查发现虽然大部分是非特异性的表现，但对于追踪受累器官非常重要。可以发现的阳性体征包括淋巴结肿大、肝脾肿大、扁桃腺肿大或炎症、皮下结节、局灶性神经系统体征或多发肿块等。

5  诊断

5.1 EBV相关检测

    (1)血清学检测：EBV特异性抗体可用于判断移植前供、受者EBV血清学状态，以评估PTLD的发生风险。目前临床检测的EBV抗体包括早期抗原(EA)、衣壳抗原(VCA)-IgA、VCA-IgM、VCA-IgG。

    (2)组织检测：原位杂交方法可以直接检查病变组织或细胞中EBV感染情况，具有较高的特异性和敏感性。EBV编码的小RNA(EBER)原位杂交检测EBV感染细胞更敏感。

    (3)病毒载量监测：监测EBV-DNA载量对于EBV相关的PTLD诊断、了解疾病状态及疗效判断有指导意义。常规采用荧光定量PCR方法监测EBV-DNA载量。最适用的样本来源尚有争议。对个体患者而言，推荐选择有资质的固定实验室进行监测。

    (4)血常规及骨髓检测：外周血中异形淋巴细胞及单个核样淋巴细胞增多对诊断传染性单核细胞增多症样PTLD有帮助。PTLD累及骨髓时可出现外周血细胞减少(少数患者白细胞数增多)，骨髓穿刺检查可进一步明确患者血常规异常的原因。

5.2 影像学评估

    患者应行颈、胸、腹及盆腔CT扫描，正电子发射计算机断层显像(PET)-CT检查可进一步明确病变的范围及性质，并按照Ann Arbor分期方法进行临床分期。如有头痛、局灶神经系统异常表现或视力改变时，需行头部MRI检查。因中枢神经系统病变对治疗及预后有重要影响，推荐常规进行头部MRI或CT检查以早期发现无症状病变。由于胃肠道受累较常见，如有消化道出血、持续腹泻、原因不明的腹痛、消瘦等症状，应及时考虑行消化道内镜检查。

5.3 组织病理学

    组织病理学检查是诊断PTLD的金标准，应尽量行组织活检。2008年，WHO将PTLD分为早期病变、多形性PTLD、单形性PTLD以及经典霍奇金淋巴瘤型四大类型，反映了病变从多克隆向单克隆演进，侵袭性逐渐增强，最终发展为淋巴瘤的连续过程。美国、英国等移植学会均沿用这一分类，详见表1。

表1 PTLD组织学分类
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①早期病变
    ·浆细胞增生
    ·传染性单核细胞增多症样PTLD
②多形性PTLD
③单形性PTLD(依据类似的淋巴瘤分类)
    ·B细胞淋巴瘤  弥漫性大B细胞淋巴瘤
                  Burkitt淋巴瘤
                  浆细胞骨髓瘤
                  浆细胞瘤样
                  其他
    ·T细胞淋巴瘤  外周T细胞淋巴瘤，不另行规定
                  肝脾T细胞淋巴瘤
                  其他
④经典霍奇金淋巴瘤型PTLD
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注：PTLD—移植后淋巴增殖性疾病
    儿童多形性PTLD较常见，成人以单形性B细胞淋巴瘤为主，最常见的组织学亚型为弥漫性大B细胞淋巴瘤。病理诊断还可以结合EBER原位杂交等检测，以明确与治疗相关的重要标志物(如CD20)的表达情况、病毒来源(供者或受者)、EBV克隆性等。

5.4 临床分期

    目前，PTLD临床分期常用的是根据淋巴结区受累部位或范围进行的Ann Arbor-Cotswold改良分期系统，儿童受者也可以采用Murphy系统。在治疗
过程中，可应用体检、实验室、影像学及病理学检查将PTLD分为持续性(治疗中临床表现、组织学及影像学改变均持续存在)、进展性(PTLD病变原发位点的扩大和/或增加病变新位点)或复发性PTLD。

    【推荐意见2】目前组织病理学检查仍是诊断EBV相关PTLD的金标准(1-B)。

6  预防

6.1 一般预防

    SOT供、受者移植前均应检测EBV血清学状态，EBV血清学阴性的受者应优先选择EBV阴性的供者。对发生PTLD高风险人群(如原发性CMV感染)应警惕EBV感染的存在，并密切观察PTLD相关的临床表现(发热、腹泻、淋巴结肿大、移植物失功等)，情况允许时尽量减少免疫抑制剂的用量。改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)2009年发布的《KDIGO临床实践指南：肾移植受者的诊治》建议，对于EBV血清学阴性的受者，在发现EBV载量增加时即减少免疫抑制剂的用量。

    当怀疑移植物急性排斥反应时，免疫抑制剂加量前应谨慎排除PTLD，监测EBV DNA载量，必要时积极采集组织病理学证据。

6.2 抗病毒药物

    尚无明确证据支持SOT高危受者(EBVD+/R－)常规预防性应用抗病毒药物(如阿昔洛韦、更昔洛韦等)能够降低PTLD发生风险。接受抗病毒治疗的受者仍可出现EBV载量升高并发生PTLD。

6.3 免疫预防

    输注免疫球蛋白可以在短期内降低PTLD的发生风险，但证据有限。

6.4 EBV病毒载量监测和抢先治疗

    对PTLD发生高风险人群(尤其是EBVD+/R－)，需进行定量EBV病毒载量监测。虽然EBV的倍增时间很短(49～56h)，但是频繁的监测并未显现出明显的优势。因此，建议移植术后1周内检测1次；术后3～6个月内每月1次；第9、12个月各1次；急性排斥反应经治疗后增加1次。1年以后不再需要常规检测。

    有研究证实，常规监测病毒载量升高时，应用抢先治疗策略可以降低PTLD的发生率。抢先治疗策略包括减少免疫抑制剂用量、加用抗病毒药物，加用或不加用免疫球蛋白，还包括给予低剂量利妥昔单抗(RTX)和过继免疫治疗，但目前只有减少免疫抑制剂用量是得到充足证据支持的干预措施。

    【推荐意见3】在EBVD+/R－的SOT受者中，可预防性应用抗病毒药物和/或免疫球蛋白，但目前尚无充足证据支持这一策略(1-B)。

    【推荐意见4】对于PTLD高危受者，应定期监测EBV病毒载量(1-B)。建议术后1周内检测1次；术后3～6个月内每月1次；第9、12个月各1次；急性排斥反应经治疗后增加1次(1-C)。

    【推荐意见5】在PTLD高危受者中，施行抢先治疗策略可以降低PTLD发生率，其中减少免疫抑制剂用量是证据充足的干预措施(1-A)。

7  治疗

    由于缺乏干预性对照研究数据，EBV相关PTLD的最佳治疗方法尚未确定。减少免疫抑制作为一线治疗方法，可使部分早期病变、病灶局限的病例获得完全缓解，但多数仍需要联合其他治疗方法，包括局部治疗(手术切除、放疗)和多种系统的治疗手段。

7.1 减少免疫抑制

    PTLD治疗的第一步，应尽早开始。如情况许可，应将免疫抑制剂减少至最低允许剂量。文献报道的有效率差异很大(0%～73%)，这与疾病类型、样本量大小和减少免疫抑制方法不同有关。对减少免疫抑制反应不佳的预测指标可能包括年龄偏大、大肿块、进展期病变、血清乳酸脱氢酶水平高、多器官功能异常、多器官受累等。减少免疫抑制势必增加移植器官排斥反应发生的风险，心肺移植受者尤其常见，有时是致命性的。治疗反应通常在减少免疫抑制治疗后2～4周内出现，观察等待时间一般不超过4周，如受者未获得完全缓解，应进行下一步治疗。对于不能减少免疫抑制或进展迅速的病例，应即刻施行其他治疗。

7.2 手术切除/局部放疗

    对单一病灶PTLD(Ann Arbor分期Ⅰ期)的SOT受者，手术切除和/或放疗联合减少免疫抑制是一种有效的治疗方案。但若病变类型属高侵袭性，如Burkitt PTLD，仍首选化疗。肠穿孔、肠梗阻、难以控制的消化道出血等并发症往往需要紧急手术干预。对于某些特定部位(眼、中枢神经系统)或类型(鼻NK/T细胞淋巴瘤)的PTLD、存在危及生命的梗阻或压迫症状、化疗和单克隆抗体治疗无效的病变需要考虑放疗。

7.3 抗B细胞单克隆抗体(抗CD20单抗)

    多数EBV相关PTLD来源于B细胞并表达CD20，提供了RTX的治疗靶点。RTX单药治疗减少免疫抑制无效的CD20阳性PTLD的疗效和安全性，总反应率约为60%，完全治愈率为28%～61%，与标准CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)疗效相似，但耐受更好，无严重感染相关的毒性反应及治疗相关的死亡。但RTX单药治疗容易复发，远期疗效不理想，且对高肿瘤负荷、多个结外部位受累、EBV阴性及晚期发生的PTLD疗效较差。

7.4 细胞毒性化疗方案

    化疗能杀伤异常增殖的淋巴细胞，且具有免疫抑制作用，能够防治移植物排斥反应。对RTX治疗反应差的病例以及病理类型为T细胞淋巴瘤、Bufkitt PTLD或霍奇金淋巴瘤的病例均应积极考虑化疗。通常为CHOP或CHOP样方案。为了提高RTX单药治疗的长期有效性并避免单纯化疗的毒性反应，对于减少免疫抑制无效的CD20阳性PTLD移植患者，可采用RTX加化疗如R-CHOP方案联合序贯治疗。

7.5 其他治疗

    (1)抗病毒药物和静脉免疫球蛋白：更昔洛韦抑制EBV的作用是阿昔洛韦的10倍。不支持单用阿昔洛韦或更昔洛韦治疗PTLD。有研究将静脉免疫球蛋白联合更昔洛韦或阿昔洛韦作为一种辅助治疗手段，治疗早期PTLD获得益处。

    (2)干扰素：干扰素可能引发排斥反应，已不推荐在PTLD治疗中应用。

    (3)过继性免疫治疗：过继性输注EBV特异性细胞毒T细胞耐受较好，无移植物毒性报告，尤其原发中枢神经系统PTLD、难治性或一般状况较差的病例可考虑。

    (4)病情稳定以后，前半年EBV病毒载量可每1～2周监测1次，影像学可每2～3个月监测1次，半年后可适当延长监测时间。

    【推荐意见6】无论是早期还是晚期EBV相关PTLD，均推荐减少甚至停用免疫抑制剂作为PTLD治疗的第一步(1-B)。

    【推荐意见7】静脉免疫球蛋白联合更昔洛韦或阿昔洛韦可作为一种辅助治疗手段，治疗早期PTLD(2-C)。如果不存在利妥昔单抗(RTX)治疗预后不良因素，对于CD20阳性的成人PTLD移植患者，在减少免疫抑制后应使用RTX治疗(1-A)。

    【推荐意见8】对于减少免疫抑制干预失败同时存在RTX单药治疗预后不良因素的患者，若RTX初始治疗未获得完全缓解，可选用化疗方案治疗(1-A)。

8  预后

    EBV相关PTLD治疗效果欠佳、预后较差，其主要影响因素包括患者一般状况差、多病灶、累及中枢神经系统、T或NK细胞PTLD、EBV阴性PTLD、合并感染乙/丙型肝炎、单克隆疾病等。

9  利益声明

    本共识的发布不存在与任何公司、机构或个人之间的利益冲突。

执笔：
石炳毅　解放军第三〇九医院
张永清　解放军第三〇九医院

审稿专家：
蔡　明 解放军第三〇九医院
陈　刚 华中科技大学同济医学院附属同济医院
陈　正 广州医科大学附属第二医院
范　宇 解放军第三〇九医院
丰贵文 郑州大学附属第一医院
傅耀文 吉林大学附属第一医院
黄赤兵 第三军医大学附属新桥医院
黄　刚 中山大学附属第一医院
林　涛 四川大学华西医院
刘　龙 解放军沈阳军区总医院
罗志刚 南华大学附属第二医院
彭龙开 中南科技大学附属湘雅第二医院
石炳毅 解放军第三〇九医院
孙煦勇 解放军第三〇三医院
王祥慧 上海交通大学附属瑞金医院
王　毅 南华大学附属第二医院
王长希 中山大学附属第一医院
薛武军 西安交通大学第一附属医院
张小东 首都医科大学附属朝阳医院
张永清 解放军第三〇九医院
朱有华 上海长征医院

参考文献 略