肾移植术后甲状旁腺机能亢进症研究进展

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肾移植术后甲状旁腺机能亢进症研究进展
作者：刘航　张小东　
作者单位：首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科
来源：《国际移植与血液净化杂志》　2015年9月 第13卷第5期


　　终末期肾脏疾病(ESRD)及慢性肾功能不全(CKD)所导致的钙磷代谢异常及继发性甲状旁腺机能亢进症(HPT)一直受到广泛关注，针对CKD及透析患者矿物质和骨代谢异常(MBD)及甲状旁腺素(PTH)也是目前治疗的重点。患者行肾移植术后，随着肾功能的恢复，钙磷代谢异常得到纠正，大部分肾移植受者PTH水平恢复至正常范围。但是仍有相当比例的肾移植受者这一问题并不能得到彻底纠正。对于肾移植受者PTH的变化趋势和移植术后PTH仍无明显下降或继续增高的状况，目前缺乏大规模的研究报道，肾移植术后继发性甲状旁腺机能亢进症对移植受者肾功能的作用及长期存活及机体状态有何影响一直缺乏全面的了解。本文就近年来这一领域的研究进展进行全面的综述。

　　一、原发性、继发性以及三发性甲状旁腺机能亢进症　

　　甲状旁腺机能亢进症分为原发性、继发性、三发性和异位性四类。原发性甲状旁腺机能亢进症(PHPT)是由甲状旁腺组织原发异常致PTH分泌过多，导致高钙血症，肾脏钙重吸收和尿磷排泄增加，肾结石，肾脏钙质沉着和以皮质骨为主的骨吸收增加等一组临床征候群。常由孤立性腺瘤引起，是相对常见的内分泌疾病，女性多见，男女比例为1:3。

　　继发性甲状旁腺机能亢进症(SHPT)是慢性肾功能衰竭时，因肾脏产生的骨化三醇减少，血钙降低持续刺激甲状旁腺，导致腺体弥漫性或结节性增生及机能亢进，即产生SHPT。肾移植术后，多数患者甲状旁腺腺体和功能可恢复正常，少数患者甲状旁腺机能持续亢进或缓解后复发，或新发生甲状旁腺机能亢进症，则称为三发性HPT。

　　三发性甲状旁腺机能亢进症(THPT)是指严重肾脏疾病或肠吸收障碍导致的低血钙症继发甲状旁腺机能亢进症基础上发生的自主性甲状旁腺机能亢进症。此时，PTH的分泌变成了一种自主性而非继发性，最常见于肾脏移植术后。肾移植术后THPT多于术后1年内出现，发病率不足2%。

　　二、肾移植术后甲状旁腺机能亢进症的流行病学表现　

　　THPT于1963年由St.Goar在某尿毒症患者身上发现。关于肾移植术后PTH的变化趋势国内并无大规模研究数据。据国外研究者报道，在肾移植受者中HPT的发生率为10%～66%。发生率的差异可能与诊断标准、PTH检测方法及PTH测量时间有关。

　　美国一项涉及303例肾移植患者的研究显示，术后1年eGFR为40～60ml/min的患者中有24%的患者全段甲状旁腺素(iPTH)大于130ng/L。

　　2007年，瑞典研究者对823例肾移植术后平均7年的患者进行了调查，发现仅27%的患者PTH处于正常水平(15～65ng/L)，70%的患者PTH超过65ng/L，而2.8%的患者PTH小于15ng/L。另一些瑞典研究者分析了132例患者肾移植术后12个月的数据，根据KDOQI CKD5期指南将术前iPTH水平分为3组。他们发现，术后1年69%的患者iPTH水平高于正常，术前iPTH与术后12月iPTH明显相关。作者认为，SHPT在瑞典移植患者中较为普遍。

　　日本研究者探讨了长期透析患者(透析龄＞10年)肾移植术后甲状旁腺机能亢进症和高钙血症的关系，发现长期透析患者移植术后高PTH和高钙血症发生早且持续时间长(＞4年)。

　　西班牙一项研究纳入了509例肾移植患者，平均观察(113±76)个月，发现eGFR平均为(47.2±18.4)ml/(min·1.73m2)，iPTH水平为(144±149)ng/L。依据K/DOQI指南进行iPTH分组：22.4%的患者iPTH＜70ng/L，30.8%的患者iPTH为70～110ng/L，16.5%的患者iPTH为110～150ng/L，24.3%的患者iPTH为150～300ng/L，6.9%的患者iPTH＞300ng/L。由此，作者认为，大约80%的患者存在高iPTH血症。

　　美国的研究显示，794例患者中有49例诊断三发性甲状旁腺机能亢进症。在韩国一项单中心研究中，2981例移植受者中有15例患者(0.5%)被诊断为三发性甲状旁腺机能亢进症。

　　有关儿童肾移植术后HPTH的研究不多。2006年美国的一项研究显示，在57例患儿中，进行肾移植时PTH水平＞300ng/L者占60%，150～300ng/L者占17%，＜150ng/L者占23%。肾移植术后6个月HPT(PTH＞73ng/L)者占78%，而1年时占56%。移植时年龄偏大可有力预测术后1年HPT。

　　三、肾移植受者发生甲状旁腺机能亢进症的机制　

　　肾移植时血钙水平、碱性磷酸酶、PTH水平、透析时间和移植肾功能均为持续HPT的危险因素。移植术后低水平25-OH-维生素D也与之相关。西班牙的研究显示，多元线性回归证实只有透析时间、eGFR、血25-双羟维生素D水平与iPTH水平相关。由此作者认为，HPT原因为移植物功能不全、术前透析时间长、低25-OH-维生素D水平。

　　生理状态下纤维母细胞生长因子23(FGF-23)在维持磷酸盐和维生素D的稳态中起到关键作用。近期一项涉及984例稳定期RTR的研究显示，FGF-23可以抑制PTH的分泌，是受者死亡及移植肾失功的独立危险因素。

　　韩国一项研究旨在明确Klotho或FGF-23是否参与调节PTH水平，与肾移植术后高PTH相关。研究人员发现，ESRD和肾移植术后患者Klotho、FGFRl和CaSR的表达水平相比健康对照明显降低。在ESRD组，当伴有甲状旁腺机能亢进症的甲状旁腺腺瘤时甲状旁腺中Klotho表达水平和PCNA阳性细胞明显减少，而PSKT时甲状旁腺中FGFRl和CaSR的表达水平较ESRD组明显升高。PSKT和ESRD组Klotho的表达水平无显著性差异。提示在肾移植术后，甲状旁腺中K1otho水平未完全恢复可能在THPT发病机制中发挥作用。

　　肾移植术后持续存在严重的HPT与术前甲状旁腺腺瘤存在时间和大小相关。即使甲状旁腺腺体非常小，如果存在结节性增生，也会导致长期甲状旁腺机能亢进症。

　　四、肾移植术后甲状旁腺机能亢进症的风险以及危害　

　　移植术后HPT临床表现为高钙血症、低磷血症、骨痛、骨折，严重则为影响生存的心血管钙化。

　　法国一项研究提示，持续的高PTH血症是肾移植术后骨折的独立危险因素。作者认为，术后3个月PTH＞130ng/L可敏感预测骨折风险。瑞典研究者观察了肾移植术后132例患者继发性甲状旁腺机能亢进症、心血管事件和骨折与iPTH水平的关系，发现术前低水平iPTH的患者骨折发生率高于术前高水平iPTH的患者。术前低iPTH的患者术后第1年骨折风险增高。

　　PTH受体在心肌细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞中均有发现，提示这一激素的直接作用不仅为骨骼和肾脏。在原发性HPT、普通人群、接受心脏造影及慢性肾脏病的患者中，升高的PTH水平与生存率下降和CV发病率增高相关。越来越多的证据证实了PTH对骨骼和肾外组织的影响。欧洲最新的ALERT研究提示，高PTH可能与高血压、左心室肥大、心力衰竭和冠心病相关。其可能的机制包括高PTH通过改变PTH/PTH相关受体(PTHRl)及钙敏感受体的表达和功能来影响血管阻力，促进血管钙化。一项最新的研究显示，PTH升高与无CV疾病的老年人心脏猝死相关。动物实验中PTH直接参与心脏重塑和心肌病的关键发展进程，提供了RTR患者CV疾病的联系。

　　在ESKD患者，PTH相关死亡风险呈现J或U形，较高和较低的PTH水平死亡率均增加。而在Bleskestad等的究中，RTR也呈现相似改变。不过有研究者提出相反观点，认为在RTR中PTH相关死亡风险曲线与普通人群相似。

　　在接受血液透析的CKD患者中PTH水平波动于100～300ng/L被认为是安全的，危险性最小；而在RTR人群，PTH大于65ng/L时死亡风险增大。

　　有研究者发现，肾移植术后第一年新发糖尿病(NODAT)与PTH升高显著相关。相对于正常范围的PTH水平，PTH大于正常值2倍(＞13.80pmol/L)的患者与NODAT显著相关。在45岁至65岁人群中及小于45岁人群中结论相同。两种情况对移植肾的存活有明显的副作用。

　　五、肾移植术后甲状旁腺机能亢进症的治疗　

　　对于肾移植术后继发HPT的患者临床需要获得与肾功能相适应的PTH水平以及正常的钙磷和维生素D水平。高钙或低磷水平决定采取不同的治疗方案。维生素D及其类似物用来治疗移植前HPT，但其高钙血症的副作用影响其应用。钙制剂可以有效降低透析患者PTH水平，降低移植术后中重度HPT约50%的PTH水平。瑞典一项涉及132例肾移植术后患者的研究表明，术前SHPT的控制对术后预后很有帮助。西班牙一项针对509例肾移植受者的研究发现，应用钙及维生素D的患者临床骨代谢指标无差别，但治疗组iPTH正常者所占比例较高。作者认为，应用维生素D治疗有助于甲状旁腺机能亢进症的控制。

　　如果移植术后HPT持续存在，且对药物治疗无反应，应考虑经皮甲状旁腺乙醇注射或甲状旁腺切除术(PTX)。关于肾移植术后甲状旁腺切除的探讨，英国研究者认为切除标准为持续高血钙(＞2.75mmol/L)和/或伴有临床症状(如肾结石)。手术方式为甲状旁腺全切术(tPTX)，不进行自体移植。术后给以1-α-骨化醇服用。术后5年及10年，患者血钙及PTH指标控制良好。美国的研究显示，794例患者中有49例诊断THPT，19例接受手术。HPT和非HPT患者术后3年移植物存活率相似。术后3年PTX与GFR下降相关，但移植肾存活率无统计学差异。韩国一单中心研究中2981例移植受者中有15例患者(0.5%)诊断THPT并接受了PTX。作者认为，虽然PTX对于患者症状及钙磷控制良好，但会增加GFR下降的风险，因此建议给以部分切除(sPTX)。

　　2008年，瑞士研究者分析了41项相关研究，提示THPT通常出现于移植时存在严重继发性甲状旁腺机能亢进症的患者，THPT甲状旁腺切除术的适应证包括持续严重的高钙血症(定义为血钙水平＞11.5mg/dL)，不能解释的肾功能减退，或进行性骨密度降低。研究人员认为，对THPT最好的手术方法为甲旁腺次全切及全切加自体移植。由于甲状旁腺功能的自发改善在肾移植术后3个月以后并不多见，因此等待超过6个月再行甲状旁腺切除术并不提倡。

　　近年来随着钙敏感受体激动剂盐酸西那卡塞(Cinacalcet)的临床应用，PTX手术有减少趋势。西那卡塞可治疗肾移植术后由于高PTH导致的高钙血症。一项西班牙17个移植中心的研究表明：在肾移植术后高钙血症(血钙＞10.2mg/dL)和SHPT(iPTH＞120ng/L)的183例患者中，西那卡塞治疗有效，血钙磷及iPTH水平控制稳定，患者耐受良好。

　　本文就肾移植术后HPT的概念及流行病学状况、HPT的发生原因和对移植肾功能的影响作一综合分析，初步探讨肾移植术后HPT的药物及手术治疗方案。在这一领域，国内及国际尚缺乏大样本多中心的长期预后研究，今后需要更深入地进行探讨。

参考文献 略