维生素D在肾移植中应用的研究现状

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维生素D在肾移植中应用的研究现状
作者：王学彬，杨云云，高丽红，陈礼治，王卓
作者单位：上海长海医院药学部
来源：《中国临床药理学杂志》 2016年11月 第32卷第21期(总第227期)


　　维生素D(Vit.D)是机体重要的营养素，有2种形式，一种是植物体内麦角固醇经紫外线照射生成的Vit.D2，只能从食物中摄取；另一种是皮肤下的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转化生成的Vit.D3，可在人体合成或从食物中摄取。Vit.D3首先在肝转化成25(OH)D3，再在肾转化成活性的1α,25(OH)2D3，然后在靶器官发挥其生理病理作用。肾移植受者Vit.D不足或缺乏是一个普遍且严重的现象，且肾移植受者Vit.D缺乏会诱发继发性甲状腺功能亢进、矿物质紊乱和骨骼系统疾病等。肾移植受者Vit.D的状态与移植肾失功、心血管疾病(CVD)、感染、肿瘤和移植后糖尿病(PTDM)存在一定的关联性。本文重点介绍了Vit.D对移植肾的保护作用及其与肾移植术后严重并发症的相关性研究进展。

1　维生素D与肾功能保护

　　缺血再灌注损伤是肾移植受者常见的事件，可影响移植预后。大鼠实验模型研究证实，预先给予Vit.D能够减少缺血再灌注损伤造成的肾损伤，这与Vit.D的抗氧化、抗炎和抗纤维化作用有关。在组织纤维化小鼠模型中，Vit.D类似物通过抑制转化生长因子-β(TGF-β)-Smad信号转导通路，起到预防肾纤维化作用。
　　回顾性研究证实，肾移植受者血清25(OH)D3浓度越低，越容易导致移植肾功能下降，越会增加肾小管间质纤维化和肾小管萎缩，并呈现较高的急性排异反应发生率。此外，研究证实，肾移植术后3个月Vit.D的水平与肾间质纤维化、肾小管萎缩和肾小球率过滤降低相关，但肾移植术后第1年伴随着肾功能、成纤维细胞生长因子23(FGF-23)和甲状旁腺激素(PTH)的变化，25(OH)D3浓度也呈现变化。
　　BENABOUD等用药代动力学模型研究结果表明，为保持肾移植后1年内25(OH)D3血清浓度维持30～80ng/mL，肾移植受者应连续6次每隔2周给予骨化三醇1×10^5U，然后每个月给予骨化三醇1×10^5U。
　　然而，Vit.D水平低的肾移植受者补充Vit.D是否受益还不清楚。无论是前瞻性的随机对照试验，还是现有的骨化三醇使用指导原则，都难以保证25(OH)D3血清浓度保持在正常水平和避免高血钙现象。

2　维生素D与CVD　

　　CVD是肾移植受者术后死亡的主要原因。1α,25(OH)2D3可以控制PTH的分泌，调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和发挥直接保护心肌作用。HU等研究表明，FGF-23是肾移植术后心血管事件的独立危险因素。FGF-23被认为是心血管事件的一个强有力的预测因子，其主要机制是抑制Vit.D的活性和klotho蛋白的表达，还可直接作用于心肌肥大细胞，从而导致心肌肥大。在FGF-23升高和klotho降低的情况下，大多数肾移植受者的肾功能是不正常的，这也从另外一个方面说明了肾功能异常与CVD之间的复杂相互作用，Vit.D可能在上述相互作用中发挥一定作用。
　　目前，研究还未证实Vit.D可减少CVD的发病率和死亡率，Vit.D对肾移植受者CVD的影响相关研究很少。因此，需要进行大规模的、长期随访的随机对照研究来佐证上述的观点。

3　维生素D与感染　

　　感染是继CVD之后导致肾移植受者术后死亡的第2大原因。小鼠肾移植模型实验研究表明，与环孢素相比，1α,25(OH)2D3不仅可以减少白念珠菌和病毒感染，而且能够提高移植物的生存率。
　　RECH等对89例肾移植受者随访研究表明，Vit.D不足会增加移植后1年内机会性病毒感染的发生率。
　　SABER等对82例肾移植受者的研究发现，Vit.D状态与移植后4个月巨细胞病毒(CMV)感染之间的相关性并不显著，但与移植前相比，移植后CMV感染受者的Vit.D浓度降低，而CMV未感染者的Vit.D浓度却是升高的。
　　ZHAO等对98例中国肾移植受者研究发现，Vit.D受体(VDR)FokI基因多态性与移植术后3个月CMV感染相关，携带FokI基因型FF的患者CMV感染的发生率较低。
　　PARK等对164例韩国肾移植受者的研究发现，移植前Vit.D缺乏是移植后细菌感染的独立危险因素，但与病毒和肺孢子虫感染并无相关性。
　　KWON等研究证实，Vit.D缺乏是肾移植后尿路感染的独立危险因素。因此，Vit.D与肾移植后的感染相关，合理补充Vit.D可能有助于降低移植后感染的发生率。
　　然而，至今还未见肾移植受者使用Vit.D预防感染的干预性研究。

4　维生素D与肿瘤　

　　肿瘤是肾移植受者常见的疾病和致死因素。研究表明，Vit.D具有抗肿瘤作用，其机制为1α,25(OH)2D3诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤细胞的生长。
　　目前，仅一项单中心临床研究探究了肾移植受者Vit.D状态与肿瘤的相关性。这项研究回顾性分析了363例肾移植受者移植前的25(OH)D3水平，结果发现，有8.8%(32例)的受者在移植后出现了肿瘤，其中Vit.D缺乏者肿瘤有较高的发生率(13.7%)，而正常者仅3.7%的发生率。这说明了肾移植前Vit.D的状态是移植后恶性肿瘤发生的一个重要决定因素。
　　目前，无确凿的证据表明Vit.D能够减少肾移植受者肿瘤总的发生率，但专家仍建议25(OH)D3水平控制在30～80ng/mL。

5　维生素D与PTDM　

　　PTDM是肾移植受者术后常见的并发症。LE等对2000～2010年随访的444例肾移植受者的25(OH)D3水平与肾移植受者PTDM的相关性进行了研究，肾移植后1年内PTDM的累积发生率为13.2%；COX多因素回归分析发现，25(OH)D3缺乏是影响肾移植后1年内PTDM发生的独立危险因素(HR=2.41，95%CI1.01～5.75，P＜0.05)，且Vit.D不足往往会增加这种风险，但这种影响不显著。这表明，25(OH)D3可能作为肾移植受者术后一般健康的生物标志物，且可提醒临床医师警惕PTDM的风险。

6　讨论　

　　现代免疫抑制药已大大降低了肾移植受者移植物的丢失率，但由慢性排异反应、免疫抑制药肾毒性和病毒感染导致的持续性肾功能损伤依然是后期移植失败的主要原因。普通人群Vit.D缺乏与CVD、感染、恶性肿瘤、糖尿病和死亡率的风险增加相关，这种相关性在一些针对器官移植受者的观察性研究中也得到证实。仅有微弱的证据表明，补充Vit.D能够减少长期移植肾的损伤和免受CVD、感染、肿瘤和PTDM的威胁。至今没有临床试验相关的客观证据，只能推测肾移植受者补充Vit.D的确切作用。目前，肾移植受者25(OH)D3靶浓度范围虽未确立，但研究者建议：当肾移植受者25(OH)D3＜30ng/mL时，应补充Vit.D，靶浓度应控制在30～80ng/mL；为避免高血压和高血钙现象，浓度不应超过100ng/mL。

参考文献 略