影响他克莫司体内药动学参数、临床疗效的因素

大光

影响他克莫司体内药动学参数、临床疗效的因素
作者：李馥伶1,2，林美钦1，宋洪涛1，周欣1
作者单位：1.南京军区福州总医院药学科；2.沈阳药科大学药学院
来源：《中国药房》 2016年第27卷第2期


　　他克莫司(FK506)是从链霉菌属中分离出的发酵产物，属大环内酯类抗生素，为一种钙调磷酸酶抑制剂，作用机制与环孢素A(CsA)相似，主要通过特异性抑制神经钙调磷酸酶活性，阻滞T淋巴细胞激活，生成T淋巴细胞依赖性抗体，阻滞细胞因子转录，呈现双重免疫抑制。FK506药效强度为CsA的10～100倍。其作为肝、肾移植的一线用药，已在美国、日本等4个国家上市，在心、肺、肠、骨髓等移植中有很好的疗效；但FK506存在治疗范围窄、毒副作用多、生物利用度低等缺陷。为促进临床合理使用FK506，本文拟对影响FK506体内药动学参数、临床疗效的因素进行归纳和总结。

1　作用机制　

　　FK506通过肝脏和小肠黏膜的细胞色素P450(CYP)3A同工酶CYP3A4和CYP3A5代谢，也是P糖蛋白(P-gp)的底物。口服0.155mg/kg后，0.5～0.8h达血药峰浓度(Cmax)0.4～5.6ng/ml。肝移植患者持续静脉滴注0.1mg/kg/d，稳态浓度为4.5～14.5ng/ml，生物利用度为5%～67%；口服给药0.15mg/kg，bid，3d后可达稳态浓度。药-时曲线下面积(AUC)与稳态血药谷浓度有良好的相关性，故监测血药谷浓度即可评估患者全身的吸收状况。FK506与红细胞结合力强，全血与血浆药物浓度的分布比为20:1，与血浆蛋白高度结合(＞98.8%)。FK506在体内广泛分布，分布容积为0.85～1.91L/kg，健康受试者的全身清除率约为2.43L/h，成年肝移植患者为4.IL/h，肝移植患儿约为成年患者的2倍，肾移植患者约为6.7L/h。FK506半衰期长且不恒定，健康受试者的半衰期约为43h，患儿与成年肝移植者的平均半衰期分别为12.4、11.7h，成年肾移植患者的平均半衰期为15.6h。FK506主要随粪便排出，约2%随尿液排出。

　　欧洲共识会议对FK506的剂量最优化规定为移植后1～3个月的药物全血浓度范围为10～15ng/ml，第二阶段(移植后3～12个月)为8～12ng/m1，之后为5～10ng/m1。FK506血药浓度在5～20ng/m1安全有效，＞20ng/m1则易产生剂量依赖性的药品不良反应。

　　FK506主要在肝脏经CYP3A4酶代谢，全身用药可产生肾毒性、神经毒性，常见不良反应包括震颤、头痛、感觉异常、恶心、腹泻、高血压，也常发生血清电解质紊乱致高钾血症，其他不良反应包括情绪改变、肝功能异常、凝血功能异常、心电图变化、心动过速、肥厚性心肌病(儿童易发)与神经系统、消化系统、呼吸系统、内分泌系统反应。

2　基因多态性　

　　FK506血药浓度在个体间差异较大，主要与肝酶CYP超家族中CYP3A代谢酶和药物转运体P-gp相关。肝、小肠、结肠和胰腺的CYP3A4与小肠和胃的CYP3A5均参与FK506代谢，P-gp主要参与FK506的生物跨膜转运。

2.1　CYP3A5

　　CYP3A5 6869A→G是研究较广泛的一个等位基因，通常将A规定为*1，G规定为*3，CYP3A5*1/*1即野生型纯合子(AA)型，CYP3A5*3/*3即为突变型纯合子(GG)型。CYP3A5*1/*1谷浓度明显小于*1/*3型和*3/*3型，差异均有统计学意义(P＜0.001)；*1/*1型的剂量需求高于*1/*3型和*/*3型，差异均有统计学意义(P＜0.001)。Chakkera HA等的研究发现，携带CYP3A5*3纯合子的肝/肾移植患者比携带其他类型等位基因患者的清除率低，达到治疗浓度范围所需剂量也较小。Cheung CY等的研究指出，CYP3A5*3/*3-C3435T CC型较CYP345*3/*3-C2677T GG型的患者对FK506的有效剂量需求低。

2.2　CYP3A4

　　Shi Y等的研究显示，高加索人群的CYP3A4*22基因多态性能显著影响FK506的代谢，导致其浓度超出治疗范围。我国肝移植患者的CYP3A4*22只有CC型一种基因型，不存在基因多态性，故无法判断CYP3A4的单核苷酸多态性(SNP)对我国移植受者的FK506血药浓度是否有影响。

2.3　ABCB1(MDR1)

　　MDR1 2677T→A突变型的患者中，FK506的血药浓度比野生型个体高44.7%。MDR1 1236C→T与个体对FK506的剂量需求和浓度变化相关性仍存在争议。CHeung CY等的研究发现，MDR1 1236C→T突变型患者FK5O6的血药浓度比野生型的个体高44.4%。MDR1 3435C→T的基因多态性对浓度剂量无明显影响。

2.4　ABCC2(MRP2)

　　单倍体分析方法可将MRP2的等位基因分成H2(1249G→A)、H9(3972C→T)、H12(24C→T和3972C→T)与H1(野生型)4组，由此区分MRP2高活性组(H2/H2和H2/H12)、低活性组(H9/H9、H12/H12、Hl/H9和Hl/H12)和参照组(Hl/H1、H2/H9和H2/H12)，发现MRP2高活性组的FK506血药浓度与剂量比是低活性组和参照组的近2倍，由此可见MRP2高活性组能独立影响FK506的清除率。Ogasawara K等研究MRP2各单倍体组和CYP3A5基因多态性的联合作用，结果显示CYP3A5表达组较CYP3A5不表达组FK506血药浓度降低了69.7%，清除率升高了2倍。

3　与钙拮抗药联用　

　　移植后高血压(PTAH)是移植患者的常见并发症，其发病率约为60%～85%。因此，PTAH患者在接受免疫抑制剂治疗的同时，还需服用降压药控制血压，以保护移植器官功能和减少心血管疾病发生，从而提高移植器官的存活率和移植受者的生存率。FK506治疗窗窄，关注钙拮抗药对FK506血药浓度的影响具有重要意义。

3.1　地尔硫䓬

　　地尔硫䓬为钙离子通道阻滞药，可使血管平滑肌松弛，降低血压，可抑制代谢FK506的代谢酶CYP3A4和CYP3A5的活性。Kothari J等的研究发现，地尔硫䓬与FK506联用时，需将FK506剂量减少66%来降低肾毒性，联用所致的药品不良反应发生率与单用FK506比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。部分国家从药效学和经济学的角度考虑，推荐地尔硫䓬与FK506联用作为PTAH患者的一线用药。

3.2　硝苯地平

　　硝苯地平具有抑制钙离子内流作用，松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，同时扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，对各期高血压均有效，可在4h内平稳降压，也是CYP3A4的底物。硝苯地平和其他钙拮抗药与FK506联用的代谢途径类似，均可达到减小FK506剂量和治疗高血压的目的。Hooper DK等的研究发现，FK506联用硝苯地平的不良反应发生率为单用FK506的2倍，为FK506联用其他抗高血压药物的3倍。FK506在CYP3A5不表达的患者体内主要通过CYP3A4代谢，易致FK506暴露量大而致肾毒性；FK506在CYP3A5表达的患者体内可能处于未达到治疗浓度的状态。因此，FK506联用硝苯地平的临床安全性应引起警惕。

3.3　维拉帕米　

　　维拉帕米是肝/肾细胞CYP酶的抑制剂，可抑制钙离子内流降低心脏舒张期自动去极化速率，扩张外周血管，降低血压。张治国等的研究发现，维拉帕米联用FK506的患者的血药浓度较单用FK506患者平均高54.9%，差异有统计学意义(P＜0.01)；术后第30、45、60天和术后1年减少服用FK506的剂量分别为27.1%、30.0%、37.5%和50%。另一组肾移植3个月单用FK506维持血药浓度较稳定的患者加用维拉帕米，5d后血药浓度的测量值平均升高53.3%，为维持有效治疗浓度，FK5O6给药剂量由(0.06±0.02)mg/kg下降了(0.02±0.01)mg/kg，降幅达33.3%。结果提示，移植后服用维拉帕米能提高FK506的血药浓度，且呈渐进性作用。

4　与中成药联用　

　　FK506在使用过程中常涉及与中成药的联用，如部分移植受者由于存在肝功能不全或术后恢复期肝功能减退，需合并保肝的中成药如五味子；再如患者在治疗过程中可能发生病理生理改变，如腹泻需要服用盐酸小檗碱。中成药药性温和，但作用与代谢途径广泛，需关注中成药与FK506的联用对FK506的血药浓度的影响。

4.1　五味子

　　五味子有抗自由基的效果，能稳定肝细胞膜，抑制线粒体中转氨酶释放，进而促进肝细胞修复和再生，是常用的降酶保肝药物。五酯片的主要成分为五味子提取物，肾移植患者服用五酯片后的FK506血药谷浓度升高。Qin XL等的研究发现，FK506联用五酯片后FK506的Cmax和离解常数(Κa值)均明显升高，而在人克隆结肠腺癌细胞(caco-2)中的转运率下降，P-gp受到抑制，CL/F降低，半衰期延长，说明五酯片抑制CYP3A和P-gp而使FK506的代谢和外排作用减弱，且首关效应的降低导致FK506的暴露量增大。FK506联用五酯片能使FK506血药浓度增大，对组织中的药物浓度影响不大，不会因为组织浓度略有升高而影响机体的肝/肾功能，为临床联合用药的安全性提供了依据。五味子可作为等位基因CYP3A5*1/*1患者FK506安全有效的“节约剂”，减轻患者经济负担。

4.2　小檗碱

　　小檗碱是常用的治疗腹泻的药物，也是CYP3A4的抑制剂。小檗碱可升高成年肾移植患者环孢素的血药浓度，可作为环孢素的增益剂。FK506和环孢素均为CYP3A4、CYP3A5和P-gp的底物，小檗碱亦可升高FK506血药浓度。Guo Y等的研究中，1例16岁的肾病综合征患者将泼尼松龙60mg/m^2/d作为免疫抑制剂1个月后，加用FK506 0.2mg/kg/d，同时将泼尼松龙的剂量调整为40mg/m^2/d，监测FK506血药谷浓度界于5～15ng/ml，因患者腹泻服用小檗碱0.2g，tid后，FK506血药谷浓度由8ng/ml上升至22ng/ml，血肌酐由62μmol/L上升至109μmol/L，测得该患者CYP3A5的基因型为不表达型，FK506主要由CYP3A4代谢，故降低FK506剂量为3mg/d，5d后血药谷浓度降至12ng/ml，血肌酐为84μmol/L。因此，FK506联用小檗碱时应注意监测血药浓度并及时调整FK506的剂量。

5　相关机体成分参数　

　　FK506的给药剂量和调整均根据患者的体质量或者体质量指数(BMI)进行，45%的患者FK506血药浓度在靶浓度范围内，＞50%的患者的血药谷浓度高于或低于治疗范围致药品不良反应或急性免疫排斥，说明FK506血药浓度与用体质量来预测的剂量间不存在显著相关性。临床对FK506的血药浓度监测的数据分析结果发现，部分患者在移植后的不同时间发生药品不良反应或急性免疫排斥，其中肥胖患者的发生率较高。激素和钙拮抗药的使用也可使患者的代谢改变而致药品不良反应或急性免疫排斥的发生。

　　移植受者在移植术后早期的FK506初始剂量的确定受体成分的影响较体质量或BMI更显著，体成分的相关参数有非脂肪组织(去脂体质量)、脂肪组织(脂肪体质量)、腰围、臀围、臂肌肉围和腰臀围比等。Han SS等的研究旨在比较FK506在体成分各参数的高、低水平组间的AUC与体成分参数的相关性，发现FK506的AUC与BMI、脂肪体质量、腰围、臀围、腰臀比、臂围和臂肌围无相关性，差异均无统计学意义(P值分别为0.200、0.122、0.453、0.237、0.691、0.070、0.200)；与去脂体质量比较，差异有统计学意义(P=0.015)，提示FK506的生物利用度与去脂体质量显著相关，而与以往作为给药依据的BMI无关。

　　Sterset E等的研究显示，体质量相差4倍的患者在FK506的剂量需求上相差2倍，而目前所采用的初始剂量计算方法会使肥胖患者处于过度治疗的风险。Rodrigo E等的研究显示，FK506的高初始血药浓度与肾毒性、移植后糖尿病(PTDM)有关，年龄较大(52±13岁)和超重[BMI(27±4)kg/m2]患者更易发生PTDM。尽管BMI是判断肥胖的关键指标，但未将去脂体质量从脂肪体质量中区分出来，去脂体质量与BMI间相关性弱，由BMI替代去脂体质量作为药物初始剂量的计算依据并不准确。免疫抑制剂的使用也会影响移植受者的体成分，因此BMI不能替代脂肪体质量或其他体成分参数。

6　红细胞压积(Hct)　

　　FK506的生物利用度低，治疗窗窄，蛋白结合率高，入血后与红细胞大量结合，通常将Hct作为常规的全血浓度变化的预测指标。Hebert MF等的研究指出，若只根据全血浓度来调整FK506的剂量存在潜在危险，原因是红细胞对结合型FK506的浓度影响较大而与具有治疗作用的游离型的浓度无关。肾移植术完成时Hct较低，移植术后1个月患者肾功能恢复，红细胞增殖正常化，Hct也逐渐升高，FK506和红细胞的结合呈浓度依赖性。Hct随着移植术后时间的推移而升高，如果为维持全血浓度而进行的剂量调整将导致游离药物浓度降低，故推荐将全血浓度标准化为Hct的45%，即FK506标准化浓度=FK506全血浓度×45%/Hct，使Hct的监测结果能够近似反应游离药物的浓度。Hct在移植术后的变化是导致全血血药浓度改变的关键因素之一，应引起足够重视。

7　其他因素　

7.1　性别

　　周金生等的研究发现，CYP酶系的表达在性别上存在明显差异，女性的表达大于男性，男性患者使用FK506时更易出现药品不良反应，首次给予FK506后女性患者的AUC值明显低于男性患者，差异有统计学意义(P＜0.05)。一项包括8例男性和2例女性肾移植患者的FK506血药浓度的研究测得，女性患者AUC 0-12h为58.2μg·h/ml，低于男性患者94.4μg·h/ml。Wolbold R等的研究显示，女性患者的CYP3A4表达量是男性患者的2倍。

7.2　年龄

　　新生儿体内CYP3A4水平低，出生后CYP3A4的表达迅速增加，在1岁时为成人CYP3A4水平的1.2倍，而后随年龄增长又逐渐回落；CYP3A5的表达在幼儿体内也明显高于成人，儿童的年龄与FK506的清除速率呈负相关趋势。

7.3　丙肝合并移植

　　移植患有丙肝的肝移植受者主要面临丙型肝病毒对受体肝脏的复染。丙肝的标准治疗方案α-干扰素联合利巴韦林在大部分的丙肝患者中获得了实质性的成功，治愈率约为50%。然而，肝移植受者丙肝复发的实质治疗有效率却降低，仅为20%。Pan Q等的研究认为，没有证据显示FK506妨碍α-干扰素诱导的基因表达和α-干扰素介导的抗病毒活性的效应，打破了FK506在移植术后抗病毒治疗中的争议。因此，FK506仍是临床肝移植患者和丙肝感染的肝移植患者的首选免疫抑制剂。

8　结语　

　　器官移植是临床治疗严重实质器官功能衰竭所采用的医疗手段，FK506作为免疫抑制剂在避免移植术后的机体排斥反应方面发挥着重要作用，基因多态性、联用钙拮抗药、联用中成药、机体成分参数、Hct等对FK506的临床疗效均有影响，但各影响因素对FK506在不同移植患者、不同时期的血药浓度和给药剂量调整方面的临床指导作用仍需研究和探索，当与其他药物存在相互作用时如何应用FK506来提高疗效、避免潜在的毒副作用仍需进一步讨论。临床使用FK506时，应关注个体的病理生理状态、遗传差异和药物相互作用，确保FK506的合理应用。

参考文献 略