肾移植术后IgA肾病复发并非总是良性预后

大光

肾移植术后IgA肾病复发并非总是良性预后
作者：季曙明，倪雪峰，谢轲楠，李雪，文吉秋，程东瑞，陈劲松
作者单位：南京军区南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心
来源：《器官移植》 2016年3月 第7卷第2期


　　IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是目前全球最常见的原发性肾小球疾病，其发病率占原发性肾小球肾炎的39.9%，其中约1/3患者在10～20年内进展为终末期肾病(ESRD)。肾移植是ESRD患者最有效的肾脏替代治疗方法。随着免疫抑制剂的不断更新，肾移植受者的中、短期存活率有了很大的改善，但是远期存活率仍不乐观。随着肾移植的广泛开展，原发性肾小球肾炎特别是肾移植后IgAN的复发与移植肾存活率的相关性研究成为热点。在过去的一段时间，虽然我们已经认识到移植后IgAN复发率高达60%，但是最初研究者认为其预后相对来说是良性的，复发性IgAN的临床病理过程较好，几乎不会影响移植肾功能。近年来这种认识已经发生了改变，对于相当一部分患者来说，肾移植后IgAN复发会导致其移植肾失功速度加快，有将近13%的患者因IgAN复发出现移植肾失功，约5%患者因复发导致移植肾丧失。本研究的目的是通过常规移植肾活组织检查(活检)确定肾移植后IgAN的复发率，并探讨肾移植后IgAN复发的临床病理特征及其预后。

1　资料与方法　

1.1　研究对象及分组

　　选取1996年1月至2009年4月期间在南京军区南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心接受肾移植的148例IgAN终末期肾衰竭受者为研究对象。受者均经肾活检确诊IgAN或IgAN复发，其中46例确诊为肾移植后IgAN复发，复发时间为术后(9.3±3.6)个月。

　　根据肾移植后有否IgAN复发，分为IgAN复发组(46例)和非IgAN复发组(102例)。IgAN复发组男10例、女36例，平均年龄(46±13)岁；非IgAN复发组男28例、女74例，平均年龄(46±14)岁。两组受者之间的性别比例、进展为ESRD及透析的时间、确诊IgAN距离移植时间、移植时年龄、与供者的人类白细胞抗原(HLA)-AB或DR的错配数等比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。所有受者均接受他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)+肾上腺皮质激素(激素)三联免疫抑制方案。两组间的激素用量、血清FK506血药谷浓度和0～12h霉酚酸药-时曲线下面积(MPA-AUC)0～12h比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

1.2　移植肾病理学检查

　　对供肾和移植肾进行肾活检。在肾移植前修肾时、术后6个月，1、2、3、4、5年常规进行移植肾活检。当出现无症状性蛋白尿或尿沉渣红细胞(U-RBC)和(或)血清肌酐(Scr)异常升高时，也需进行肾活检。所有患者均在B超引导下行经皮肾穿刺活检术。肾穿刺方法采用斜角进针负压吸引法。所有肾组织送光镜和免疫病理检查。其病理分类依据Banff'97分类。肾小球组织学改变包括慢性移植物损伤积分，应用免疫荧光常规分析C4d阳性细胞。

1.3　诊断标准

　　根据肾小球系膜细胞弥漫性增生伴广泛的血管袢IgA和C3的沉积诊断IgAN复发；移植肾丧失的诊断是指因急性排斥反应和(或)慢性移植肾排斥反应或肾移植后IgAN复发导致移植肾失功，需要行移植肾摘除或必须依靠透析维持者。

1.4　随访

　　肾移植术后半年内每月随访1次，之后每3个月1次。随访期间，常规监测体温、血压、尿量、U-RBC计数、24h尿蛋白定量和移植肾功能，监测FK506、MMF血药浓度和MPA-AUC0～12h。记录钙神经蛋白抑制剂(CNI)肝毒性、肾毒性、感染和不良反应的发生率，统计人、肾存活率。根据肾功能与估算肾小球滤过率值来调整饮食配方。

1.5　研究方法

　　比较两组受者肾移植术后0、1、2、3、5年U-RBC计数、24h尿蛋白定量、肾功能[Scr、肾小球滤过率(GFR)]；比较两组受者术后移植肾病理组织学损伤发生率和移植肾存活率。

1.6　统计学方法　略


2　结果　

2.1　两组受者肾移植术后尿沉渣红细胞计数和24h尿蛋白定量的比较

　　IgAN复发组受者无明显症状，肾移植术后U-RBC计数和24h尿蛋白定量均呈逐渐上升趋势，而非IgAN复发组上述两指标数值变化均较平稳(图1)。肾移植时与术后1年，两组的U-RBC计数与24h尿蛋白值比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。但术后2、3、5年，与非IgAN复发组比较，IgAN复发组的U-RBC计数明显增加，尿蛋白定量亦明显升高(P<0.01～0.001)。
       


2.2　两组受者肾移植术后移植肾功能的比较

　　IgAN复发组肾移植术后Scr水平呈逐渐升高的趋势，而非IgAN复发组术后Scr水平变化较平稳(图2)。肾移植时和术后1、2、3年，两组的Scr水平比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)；但与非IgAN复发组比较，IgAN复发组术后5年的Scr水平明显升高(P<0.001)。



　　IgAN复发组肾移植术后GFR呈逐渐下降的趋势，而非IgAN复发组术后GFR呈逐渐上升的趋势(图2)。肾移植时和术后1、2、3年，两组比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)；但与非IgAN复发组比较，IgAN复发组术后5年的GFR明显降低(P<0.001)。

2.3　两组受者肾移植术后移植肾病理学改变

　　两组受者术后移植肾病理组织学损伤的发生率见图3。移植肾活检发现，IgAN复发组细胞性新月体形成、肾小球粘连、系膜细胞增生、系膜基质增多、球性硬化、肾小球节段硬化、球性废弃和肾间质纤维化等的发生率明显高于非IgAN复发组(均为P<0.001)。IgAN复发组和非IgAN复发组的慢性移植肾损伤指数分别为7.7±2.3和4.6±1.4(P<0.01)。IgAN复发组和非IgAN复发组的急性排斥反应发生率均为11%(P>0.05)，慢性排斥反应发生率分别为17%和6%(P<0.001)，移植肾肾小球病(不包括IgAN)发生率分别为7%和2%(P<0.01)，C4d沉积阳性发生率分别为24%和15%(P<0.01)，FK506肾毒性发生率分别为9%和9%(P>0.05)。
       


2.4　两组受者肾移植术后移植肾存活率的改变

　　IgAN复发组和非IgAN复发组肾移植术后1年、3年移植肾存活率分别为93.8%和95.6%、86.7%和88.3%(均为P>0.05)，术后5年分别为51.4%和83.8%(P<0.001)。IgAN复发组中10例(22%)患者和非IgAN复发组9例(9%)患者发生移植肾丧失。

3　讨论　

　　大样本研究表明，肾移植术后肾小球疾病复发占移植肾丧失原因的第3位，仅次于慢性排斥反应和受者死亡。最近许多研究都集中在肾移植后IgAN复发的问题上，IgAN复发率为24%～61%，因IgAN复发导致的移植肾丧失率为5%～23%。本研究在肾移植随访期间发现，原发性IgAN患者接受肾移植后经常规肾活检确定IgAN复发率为31%(46/148)，因IgAN复发导致移植肾丧失率为22%(10/46)。严格意义来说，复发性IgAN的诊断需要具备两种基本要素：一是移植前自体肾有原发性IgAN的特征，二是在移植肾中再发相同的病理类型。上述两种基本要素在临床实际工作中往往很难同时具备。绝大多数患者就诊时已经进入ESRD，缺乏原发病的组织病理学诊断结果；其次，部分患者在移植后仅表现为轻度蛋白尿或镜下血尿时，往往不肯接受肾活检，所以很难作出准确的判断。因此，目前肾移植后IgAN的复发时间各家报道不一。本研究详细收集了受者肾移植术时和术后多个时间点的肾活检结果，发现本研究中肾移植受者组织学上的IgAN复发的时间为术后(9.3±3.6)个月。笔者认为做好自体肾、供肾和移植肾的肾活检是早期准确诊断复发性IgAN的关键。

　　自体肾IgAN复发的患者以无症状性镜下血尿、蛋白尿和肾功能呈进行性下降为特征，那么移植肾IgAN复发有哪些特征呢？我们的研究结果表明，在肾移植术后IgAN复发组U-RBC计数和24h尿蛋白定量逐渐增加，特别是在肾移植术后2、3、5年时，IgAN复发组U-RBC计数和24h尿蛋白定量明显高于非IgAN复发组。同样，IgAN复发组的Scr逐渐升高，而GFR逐渐下降。由此可见，肾移植后U-RBC计数、尿蛋白定量增加和移植肾功能进行性下降是肾移植后IgAN复发的主要临床特征。

　　在原发性IgAN中，以往许多临床病理研究报道肾小球系膜弥漫增生、严重的硬化性改变如局灶节段性或球性硬化、肾间质纤维化和肾小管萎缩与IgAN的预后有关。目前，关于肾移植后IgAN复发的临床病理特征以及与移植肾相关临床过程的报道较少。我们的研究表明，IgAN复发组的新月体形成、肾小球囊壁粘连、系膜细胞增生、系膜区基质增多、局灶节段性和球性硬化等组织损伤发生率明显高于非IgAN复发组。有学者提出IgAN复发或移植后IgAN患者中，肾小球新月体形成与预后较差有关。本文IgAN复发组球性废弃、肾间质纤维化的发生率均明显高于非IgAN复发组，说明移植肾IgAN复发出现明显的球性废弃和肾间质纤维化是移植肾丧失的主要原因之一。IgAN复发是加促肾小球硬化的危险因素。IgAN复发组和非IgAN复发组的慢性损伤指数分别为7.7±2.3和4.6±1.4(P<0.01)，提示IgAN复发组慢性损伤显著，有研究指出移植肾慢性损伤在肾移植后进入ESRD的进程中起着重要的作用。本文显示，IgAN复发组的慢性排斥反应和C4d沉积阳性发生率均明显高于非IgAN复发组，已有文献报道，慢性排斥反应和C4d沉积阳性是预测IgAN复发的重要因素之一。

　　我们在随访中发现，非IgAN复发组的长期存活率明显高于IgAN复发组。尽管两组肾移植术后1年和3年移植肾存活率比较差异无统计学意义，但在肾移植术后5年时IgAN复发组移植肾存活率明显低于非IgAN复发组。由此可见，肾移植术后复发性IgAN尚缺乏根治性手段，即便采用现有的移植术后的免疫抑制剂也未能终止IgAN发展。

　　综上所述，肾移植术后IgA肾病复发以无症状性镜下血尿、蛋白尿和肾功能呈进行性下降为特征，会降低移植肾长期存活率，提示预后不良。

参考文献　略