肾移植后妊娠相关研究进展

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肾移植后妊娠相关研究进展
作者：陈小燕，诸葛依依，林开清 综述，林俊 审校
作者单位：浙江大学医学院附属妇产科医院
来源：《现代妇产科进展》 2016年5月 第25卷第5期


　　关于肾移植后妊娠，目前全球有三大登记处：美国国家移植后妊娠组织(NTPR)，澳大利亚/新西兰透析与移植登记处(ANZDATA)，英国移植后妊娠登记处(UK-TPR)。据不完全统计，目前全球至少有肾移植后妊娠案例14000余例。而目前全球肾移植患者中生育期妇女及未成年少女占1/6。虽然目前仅有2%肾移植后育龄期女性成功分娩，但肾移植可提高4倍妊娠率。随着尿毒症患者的年轻化及肾移植技术的成熟，将会有更多肾移植后妊娠的需求。肾移植后妊娠需要肾脏科医生、妇产科医生及助产士等共同参与。自从1958年Merril等首例同卵双胎间肾移植后成功生育，肾移植后妊娠陆续报道，目前肾脏科及产科处理越来越明晰。根据三大登记处的统计数据，肾移植后妊娠活产率达72%～80%，而美国妇女正常妊娠活产率仅66.7%。原因可能归结于更密切的随访和更低的非意愿妊娠。

1　肾移植后妊娠时机选择

1.1　移植妊娠间隔时间及肾功能　肾移植后正常生育功能恢复一般在移植后6月以内，但移植后1年以内急性排异反应发生率高，而且是免疫抑制方案调整和适应的过程，故不建议妊娠。对于肾移植后妇女，WHO关于特殊人群女性避孕药物使用问题的规范中属第四类，即至今还没有关于移植后妊娠妇女避孕方法的循证医学证据。肾移植后妊娠避孕方式的选择，仍需大样本的循证医学证据。2005年，美国移植协会(AST)妇女健康委员会达成共识：肾移植术后1年可妊娠，但风险较高，因此时患者发生急性排异反应及感染的风险较大。2002年欧洲透析与移植协会(EDTA)发布指南，建议肾移植受体妊娠前应具备以下条件：(1)移植妊娠间隔时间大于2年且总体健康状况良好；(2)移植物功能稳定(肌酐＜20mg/L，＜15mg/L最佳)；(3)无近期排斥反应发生；(4)至多使用一种药物控制血压且血压正常；(5)无蛋白尿(尿蛋白＜0.5g/d)；(6)B超显示移植肾正常，没有肾积水、肾结石表现；(7)推荐免疫抑制剂剂量：泼尼松＜15mg/d，硫唑嘌呤≤2mg/(kg·d)，MMF和FK506在准备妊娠前停药6周以上。

1.2　辅助生育技术　既往肾功能损伤及可能存在的透析病史，可能对性功能及生育功能造成影响。1995年首例辅助生殖技术用于肾移植后妇女，随后也陆续有病例报道。辅助生育技术需要一系列的临床操作和用药，以及多胎妊娠的概率增加，增大了孕妇负担及产科并发症的概率。此外，肾移植后妇女妊娠存在的伦理学讨论等问题，尚需进一步的论证和研究。

2　妊娠对移植肾的影响

　　移植肾在受体体内会发生代偿性增大，由于妊娠期间血容量增多等原因，其肾小球滤过率逐步上升，直到妊娠结束或产后一段时间才能逐渐恢复到孕前的基线水平。理论上，持续过高的肾小球滤过率会导致肾小球硬化，从而对移植肾功能造成损害。肾功能水平与对妊娠的耐受直接相关，一般认为，轻度的肾功能损伤，即血肌酐值＜1.5mg/dl能耐受妊娠，而血肌酐值＞1.5mg/dl或病理证实的排异反应对母婴预后不良。如在孕早期就出现尿蛋白增加和受体血压升高，则提示移植肾远期预后不佳。大量研究发现，肾移植后妊娠妇女急性排异率为0%～4.2%，2年内肾功能丧失概率为3.2%～8.3%(表1)。一般认为妊娠对移植肾的功能不造成损害。

　　排异反应更易出现在药物剂量调整时及围生期，因此应根据孕期及免疫抑制剂血药浓度监测及时调整剂量。排异反应的诊断通常较困难，B超结合肾功能检查结果可以提供参考，必要时可行肾活检以确诊，根据孕周选择不同的诊治方案。围生期是一个发生急性排异反应的高峰，可能是由于分娩的应激，产后内环境的改变及免疫抑制剂剂量的改变等因素综合作用的结果。



3　移植肾对妊娠的影响　

3.1　免疫抑制剂的选择和调整　1967年第一例非孪生姐妹间肾移植患者成功妊娠，在孕期并未停用免疫抑制剂，从而开启了孕期服用免疫抑制剂的先河。目前临床上较常用的免疫抑制剂包括：类固醇激素，硫唑嘌呤(Aza)，霉酚酸酯(MMF)，钙调磷酸酶抑制剂类(CNIs)［环孢素A(CsA)，他克莫司(FK506)］，雷帕霉素抑制剂(西罗莫司、依维莫司)。适量的药物可有效地避免免疫排异反应的发生。迄今为止，所有的抗排异药物均能通过血胎屏障，但没有关于免疫抑制剂导致胎儿畸形率增加的报道。

3.1.1　类固醇激素　类固醇激素在FDA(美国食品药品管理局)中属B类药物。类固醇激素可以通过血胎屏障，但至今未发现致畸及其他发育不良的报道。大剂量的泼尼松可能导致严重的感染发生，但为了达到免疫抑制目的，大剂量激素仍需使用。肾移植后患者及免疫抑制剂使用患者需注意避免感染，密切监测感染相关指标，及时治疗感染，必要时预防性抗感染。

3.1.2　CNIs　CsA、FK506在FDA中属C类药物。有服用FK506早产、一过性高钾及肾功能损害的报道。有服用CsA低出生体重、血肌酐升高的报道，目前无胎儿畸形等严重危害报道。Blume等研究表明，CNIs对胎儿缺陷无显著影响，服用CsA畸形率4.9%，服用FK506畸形率4.2%，而同期美国平均畸形率为3～5%。Kim等研究建议，中孕期需加大CNIs剂量20%～25%以维持血药浓度。CsA及FK506可导致高尿酸，因此服用期间尿酸水平对于肾功能的参考价值下降。此外，需注意的是CNIs具有升压作用，FK506具有升糖作用。

3.1.3　雷帕霉素抑制剂　雷帕霉素抑制剂在FDA中属C类药物，西维莫司、依维莫司因其抗增殖作用而不用于移植后妊娠孕妇。尽管有病例报道在孕前及妊娠早期和中期使用西罗莫司后成功分娩案例，但仍缺少相关循证医学证据，需后期继续研究。

3.1.4　Aza　Aza在FDA中属D类药物，可通过血胎屏障，但在胎儿未成熟的肝内由于缺乏转化酶，不能转化为活性成分6-巯基嘌呤，有致畸性，通常准备妊娠前需停药6周。有早熟、低出生体重的报道；新生儿免疫功能表现异常：白细胞减低，血小板减低，胸腺发育不全，血清IgG、IgM、IgA降低，但通常1年内可恢复正常。

3.1.5　MMF　MMF在FDA中属于D类药物，可致流产和先天畸形：耳、四肢、心脏、食管、肾脏、唇腭裂，停药6周后方可考虑受孕。

3.2　产科并发症　

3.2.1　妊娠期高血压　肾移植后妊娠妇女的妊娠期高血压发病率为25%～79%，子痫前期发病率为26%～1.6%(表1)，而美国子痫前期平均发病率为3.8%。妊娠期高血压疾病对母婴，尤其是婴儿存在严重的不良影响，如早产、死胎、死产、胎儿窘迫和宫内生长迟缓等，因此倍受重视。肾移植后妊娠妇女的妊娠期高血压发病率明显升高，可能与移植前就已存在的高血压以及移植肾的慢性排异反应相关。而抗排异药物CINs也有升压作用。当存在严重妊娠期高血压疾病时，需与急性排异反应、HELLP综合征、溶血尿毒综合征等相鉴别。

　　甲基多巴片治疗妊娠期高血压安全有效，为临床一线药物，可乐定及钙通道阻滞剂为二线药物。若出现高血压危象，则需静脉用肼苯达嗪，次选拉贝洛尔降压。ACEI及ARB类药物禁用于妊娠期高血压患者的降压治疗，因其可导致先天性畸形、羊水过少、肺发育不全及新生儿死亡。此外，肾移植后妊娠妇女更应注意补充维生素D和铁。有研究认为，维生素D缺乏和贫血更易患妊娠期高血压。有学者建议，孕中期开始使用阿司匹林可预防妊娠期高血压疾病。Bramham等研究指出，是否服用阿司匹林对子痫前期的发生率似乎无影响，但研究中服用阿司匹林的人群本身就具有更高的基础血压，因此可能存在偏倚。关于肾移植后妊娠患者是否属于早发型妊娠期高血压高危人群，是否需使用阿司匹林等预防用药，还有待进一步研究与讨论。

3.2.2　妊娠期糖尿病　一方面，孕妇本身存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足；另一方面，类固醇激素和CINs的副作用也有血糖升高。各研究中报道肾移植受者妊娠期糖尿病发生率，见表1。而同期美国妊娠期糖尿病发病率为3.9%。因此，更应该重视肾移植后妇女的孕前血糖监测及孕时糖尿病筛查和血糖控制。

3.2.3　早产各报道早产发生率，见表1。Deshpende等的荟萃分析指出，肾移植后妊娠45.6%发生早产，平均孕周35.6周，平均出生体重2420g；而同期美国早产率12.5%，孕周38.7周，出生体重3298g。子痫前期及肾功能下降与早产相关，因此肾移植是否为早产的独立危险因素尚需进一步论证。出生体重低可能与早产以及合并妊娠期高血压疾病导致胎儿生长迟缓相关。

3.2.4　感染　肾移植患者的感染风险较正常者高。慢性肾盂炎或返流性肾炎是导致终末期肾病的原因，肾移植患者存在相关的病变基础。免疫抑制剂可改变阴道环境，从而使病毒、细菌、真菌感染的风险增加。乙肝病毒易垂直传播，抗乙肝病毒免疫球蛋白及乙肝疫苗联合使用可有效防治乙肝病毒感染。肾移植2年后再妊娠，CMV感染的概率降低，但一旦CMV感染胎儿，则有围生期死亡、致畸及脑发育迟缓风险，建议肾移植后妊娠妇女每3月行1次CMV免疫学检查。建议肾移植后妇女每3月行弓形虫检查。建议每月行一次尿培养，无症状性菌尿应给予抗感染治疗2周，其余必要时可予预防性应用抗生素。

3.2.5　剖宫产　各报道显示，肾移植后妊娠剖宫产率为48%～100%(表1)，而同时期美国剖宫产率31.9%。半数以上的胎儿因各种母婴并发症通过剖宫产提前结束妊娠。在目前的医疗条件下，28周以后出生的早产儿均能恢复良好。为了安全起见，无论是否出现母婴并发症，国内一般采用剖宫产结束妊娠。国外学者则更多认为，阴道自然分娩未必会损害移植肾功能，只有出现产科并发症才建议剖宫产。移植肾一般位于髂窝，肾血管一般与髂血管吻合，输尿管与膀胱吻合，剖宫产时一般不易损伤，但仍有相关损伤报道。因此，肾移植患者妊娠需完善计划，密切随访，完善相关检查后谨慎进行。

3.3　产科随访问题　每天监测血压，24周前2～4周随访1次，关注血常规、血生化、血肌酐和肌酐清除率，血电解质和24h尿蛋白，血免疫抑制剂浓度，尿培养；注意抗感染药物使用，特别注意与免疫抑制剂的相互作用及致畸作用。24周后2周随访1次，B超查宫内情况、胎儿情况、移植肾情况、血肌酐、尿常规等情况，以及是否存在妊娠期高血压、胎儿生长受限等情况。产后3月需在肾移植单位密切随访，关注肾功能，免疫抑制剂浓度及药物调整，急性排异反应及溶血尿毒综合征的可能。

3.4　产后哺乳问题　激素、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司都可通过乳汁分泌，对新生儿的影响尚缺乏循证医学证据，故不建议母乳喂养。肾移植后成功生育的新生儿，显得尤为珍贵，因此在暂不清楚免疫抑制剂可能存在的危害的情况下，一般都不建议母乳喂养。我们只可以看到文献中陆续有使用免疫抑制剂后母乳喂养病例报道。有研究显示，用激素+钙调磷酸酶抑制剂者母乳喂养2年随访无显著差异，但尚缺乏多中心大样本的询证医学证据，对产后哺乳问题仍持保守态度。美国儿科学会推荐用泼尼松者可哺乳，用CsA者给予警告，用他克莫司和硫唑嘌呤者不推荐母乳喂养。

4　新生儿的近期及远期影响 　

　　由于肾移植后妊娠涉及到母亲的基础健康状态，免疫抑制剂的使用，产科并发症概率的增加，我们不仅关注母亲对妊娠的耐受情况，更重要的是肾移植后妊娠对新生儿的近期及远期是否存在影响。目前的临床研究更多侧重于近期影响，如免疫抑制剂的致畸性、致死性、可能导致的产科并发症、自发性流产、宫内生长受限、死产、早产等，远期随访资料则较欠缺。Wyld等报道了692例肾移植后妊娠的新生儿围生期死亡率为5.8%，约为同期澳大利亚围生期死亡率的6倍，但根据孕周调整后则没有统计学差异，因此认为这种差异可能与产科并发症尤其是早产率的增加相关，但仍应认为肾移植后妊娠属高危妊娠，需加强监护，对新生儿也应加强抢救及监护力度。一个病例对照研究对移植后成功分娩的新生儿行脑部、腹部和心脏超声检查，与对照组相比未发现有显著差异。2008年3月10日Murry等为第一例肾移植后成功分娩的病例庆祝50岁生日，让我们看到远期的良好结局。Xu等报道了252例肾移植患者13个月到28岁的后代，认为肾移植对后代生长发育、智能发育、健康状况没有显著影响，但其中只有29例为肾移植后女性后代，其余均为肾移植后男性后代。因此肾移植后妇女妊娠对后代远期影响尚需进一步的随访资料和分析，相应的数据库的建立非常必要。

　　肾移植后妊娠属于高危妊娠，肾移植后患者需长期服用免疫抑制药物，机体内环境存在一定的特殊性，且妊娠及分娩本身就是一种应激，需调动身体机能以适应这种改变，免疫抑制剂用药也需做适当的调整，妊娠后也面临着产科并发症等诸多问题，需要妇产科、肾脏科医生及助产士等共同参与为新生命的诞生保驾护航。随着越来越多关于肾移植后成功分娩的报道，以及多中心的前瞻性及回顾性研究，我们对肾移植后妊娠的案例也越来越能把握。肾移植后妊娠需求仍很大，只要掌握适应证，正确认识并发症，合理的产科处理及产后调理，肾移植后妊娠就能得到保障。

参考文献　略