器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性

大光

　　他克莫司是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，广泛应用于预防器官移植后的移植物排异反应及多种免疫性疾病。但如何找到他克莫司浓度有效性和安全性之间的理想平衡点是目前困扰移植医生的一大难题。《中国组织工程研究》2016年11月第20卷第49期发表李玲等《器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性》，综述影响他克莫司浓度个体内变异性的因素，探讨该个体内变异性与移植预后相关性，为将他克莫司浓度个体内变异性监测应用于临床，优化移植长期效果提供依据。现摘录部分内容，以供学习交流。

　　一、什么是他克莫司浓度的个体内变异性？ 　

　　他克莫司是一个药代动力学高度个体差异、量效关系明确、治疗窗窄的临界剂量药物。大量研究报道，他克莫司浓度体内变异高是急性排斥反应和肾移植长期不良预后的高危险因素。浓度低可能导致免疫抑制低效和急性排斥反应，而浓度高则使患者承担药物中毒风险。他克莫司浓度的个体内变异性，是指一段时间内，尽管单个患者给药剂量不变，各时间点他克莫司血药浓度值的变异程度。

　　二、他克莫司浓度个体内变异性的决定因素有哪些？

　　诸多因素可影响他克莫司药代动力学参数及他克莫司浓度个体内变异性。具体如下：

　　1、他克莫司浓度检测分析方法　

　　目前，全球有多种分析方法应用于他克莫司的分析检测。免疫学方法检测他克莫司药物浓度经常偏高，主要与他克莫司与其代谢产物之间存在交叉反应性有关。另有研究报道，当药物浓度低于检测限时，免疫学方法缺乏足够灵敏度，其变异区间相当大(他克莫司药物浓度小于5.0μg/L时，变异系数为18%)，可信度较低。尽管目前免疫评价仪器在不断优化与改进，但高效液相色谱法串联质谱法(HPLC-MS/MS)灵敏度、选择性和精密度高，仍是他克莫司药物浓度监测的“金标准”。近十年，他克莫司药物浓度检测已逐渐从免疫评价方法向HPLC-MS/MS检测转变，但由于后种技术操作要求高、前处理程序复杂，导致无法广泛使用和推广。

　　2、食物　

　　他克莫司口服生物利用度与进食脂肪含量与进食时间长短有关。Bekersky等发现，与禁食状态相比，高脂饮食可显著降低他克莫司的生物利用度、减慢药物吸收，但不影响药物半衰期。禁食状态下服用他克莫司比与食物同服或者早餐后1～1.5h服用他克莫司表现出更高的生物利用度。

　　食物影响CYP3A和或者ABCB1的活性，从而改变他克莫司药物浓度。西柚可以与很多药物产生相互作用，包括钙调磷酸酶抑制剂。西柚汁抑制CYP3A和ABCB1活性，同样下调肠道CYP3A4蛋白表达，导致他克莫司浓度增加。Egashira等报道，柚子含呋喃香豆素类成分，可以抑制CYP3A活性，肾移植患者进食柚子后他克莫司药物浓度翻倍。预服用100%柚子汁大鼠他克莫司浓度是对照组大鼠的两倍。姜黄和生姜也具有类似效果。姜黄可影响ABCB1和CYP3A4的功能和表达，但生姜仅改变了二者的活性。

　　3、腹泻　

　　大量研究报道，腹泻导致他克莫司的体内浓度增加。Maes等证明，在26例肾移植受者中，尽管服用同样剂量他克莫司，严重腹泻(每日多于3次稀便)可引起他克莫司药物浓度显著增加。腹泻状态下，为保证理想的他克莫司浓度，给药剂量必须减少30%。研究证明，腹泻患者他克莫司浓度增加，主要与肠黏膜损伤降低肠道ABCB1活性，增加口服生物利用度有关。缩短肠道转运时间，使更多他克莫司转运至低表达CYP3A4的回肠，也是恶性腹泻患者发作期他克莫司药物浓度增高的原因。然而，轻微腹泻并不引起他克莫司浓度增加。

　　4、药物-药物相互作用　

　　他克莫司与许多药物都存在相互作用，其主要机制是抑制或者诱导肠道或肝脏CYP3A系统。这些药物包括糖皮质激素、钙通道抑制剂、利托那韦、氮唑类抗真菌药、利福平和抗癫痫药物等。另外，非处方药和草药亦能与他克莫司发生相互作用。用于治疗抑郁、焦虑和睡眠障碍的圣约翰麦芽汁可以诱导肝脏及肠道CYP3A4和肠道ABCB1，但不影响CYP3A5表达。Mai等证明圣约翰麦芽汁降低他克莫司的生物利用度。连续14d以600mg/d剂量给予圣约翰麦芽汁，可以使他克莫司剂量矫正的AUC 0-12降低57.8%。为维持治疗剂量他克莫司浓度，在服用圣约翰麦芽茶时，需要将他克莫司给药剂量从基线值4.5mg/d调整为8.0mg/d。

　　5、遗传因素　

　　个体自身的遗传差异可部分解释他克莫司浓度个体内变异性。CYP3A5表达型(携带有CYP3A5*1/*3或者CYP3A5*1/*1的个体)需要比CYP3A5不表达型(携带有CYP3A5*3/*3个体)高出约50%的初试给药剂量。相反，研究发现，CYP3A5不表达型比CYP3A5表达型患者他克莫司的C max和AUC 0-last个体内变异性高出52%-41%。猜想CYP3A5不表达型患者他克莫司代谢可能主要受CYP3A4活性控制，而CYP3A4易于被其他药物或食物抑制或诱导，该类患者药代动力学波动机会更大。然而，在249例、209例和118例稳定肾移植受者人群中研究发现，他克莫司个体内变异性和CYP3A5基因型没有明显关系。导致结果完全矛盾的原因尚不清楚，猜想这可能与样本量、研究人群选择不同或与实验设计不同有关。

　　6、依从性　

　　患者移植后服用免疫抑制剂给药方案的依从性差，已成为引起他克莫司浓度个体内变异性高，导致长期不良预后的重要危险因素。当患者偶尔未按时服药或随访之前自行大剂量补服忘记服用的药物，他克莫司药物浓度会发生明显波动。Borra等报道，多数小变异性患者同意参加且按照时间要求准时到达随访，然而高变异患者经常声称不合适随访，或取消约定随访时间，或推迟随访时间，明显表现为依从性差。

　　7、他克莫司仿制药替换　

　　目前，服用剂量为2d1次的他克莫司仿制药已经上市。将原研药替换为仿制药可以通过不同方式引起他克莫司浓度个体内变异性增高。首先，仿制药注册管理规定，药厂须出具其仿制药与原研药生物等效证明，但与其他仿制药的生物等效性并无要求。但临床广泛认为，所有仿制药是可相互替换的。且当药师调剂药品时，将原研药替换为仿制药通常不会告知处方开具医生。不同仿制药之间相互调换时更不可能通知移植医师。总之，制剂之间的调换会引起他克莫司浓度相应程度的改变。如果患者根据医生建议，在监测他克莫司药物浓度的前提下实现药物调换，这种风险就可以避免。此外，由于仿制药与原研药可能具有不同的形状与颜色，面对不同制剂，患者可能产生混乱，无法从专业角度区分不同药物的相同成分，从而导致药物浓度过高。同样，亦有患者为了避免混乱而完全放弃服用药物，从而遭受排斥风险。

　　三、他克莫司浓度个体内变异性和移植预后的相关性　

　　Kahan等首次证明环孢素浓度的个体内变异性高增加了移植术后发生慢性排斥反应的风险。204例成年肾移植受者同时服用油性环孢素制剂和泼尼松龙，检测了他们环孢素的系列药代动力学特征。环孢素浓度个体内变异性低的患者的5年后慢性排斥反应的发生率为24%，而浓度为变异性高的人群发生率为40%。环孢素浓度个体内变异性低的患者医保费用明显要低。

　　Stoves和Newstead发现，在103例肾移植患者中，虽服用的剂型是微乳制剂(Neoral®)，患者年龄越小、环孢素浓度(用C0检测)变异越高，越易发展为慢性移植肾病。ROC分析认为，变异系数置于20%～24%之间时，可以预测慢性移植物肾病的发生。另有学者报道，环孢素浓度个体内变异性高的患者与变异性低的患者相比，移植肾存活率低，移植肾功能差，急性排斥反应发生率高。

　　Borra首次证明，他克莫司清除率个体内变异性高对肾移植长期预后产生负面影响。在该项研究中，297例肾移植受者同时服用他克莫司和骁悉，根据随访门诊检测到的术后6～12个月全血他克莫司C0，计算相应他克莫司个体内变异性。结果发现高变异组出现不良预后的患者人数明显高于低变异组，他克莫司个体内变异性与移植物丢失密切相关，可以被认作移植术后12月至最后一次随访间，移植物丢失、病理证明的慢性移植肾病和血肌酐翻倍的复合终点。297例患者在(1849±585)d中，多元Cox回归分析证明，他克莫司浓度个体内变异性与受者年龄和急性排斥发生情况，是移植后第1年不良预后的预测因子。他克莫司个体内变异性高对于移植物存活的影响堪比急性排斥反应的影响。

　　Ro和其同事通过统计249例韩国成人肾移植受者资料，发现他克莫司浓度个体内变异性高与更多急性排斥反应相关。由于极少数患者出现了移植物丢失，所以无法使用他克莫司浓度个体内变异性评估移植长期预后。Sapir-Pichhadze进行了一项严格的数据统计分析，证明了他克莫司浓度个体内变异性与肾移植预后的相关性。在365例加拿大成人移植受者中，他克莫司浓度个体内变异性高与移植长期预后移植物排斥、移植肾小球病、移植物丢失或移植物带功死亡的复合终点有关。而且报道了他克莫司浓度个体内变异性峰值和相应肾移植不良预后危险的剂量反应关系。

　　在儿童中亦有类似的临床观察。在114例大于8岁的儿童实体器官移植受者中，预剂量他克莫司浓度变异高(用标准差评价)是晚期移植物排斥和移植物丢失的独立危险因子。临床意义的临界值是他克莫司药物浓度的标准差大于2。高于该界限，每增加1点，伴随增加1.58倍的移植物丢失风险。Hsiau报道，儿童中，他克莫司浓度个体内变异性高将比他克莫司浓度个体内变异性低患者遭受更高的移植肾排斥风险。ROC分析表明，他克莫司变异系数高于41%伴随优势比为9.7的移植排斥风险。在69例荷兰肾移植儿童的研究中，他克莫司浓度个体内变异性高伴随更高风险的后期排斥反应，但是与肾功能丢失并无明显相关性，这可能与样本量较小有关。

　　四、结论与提示　　

　　由于他克莫司的体内药动学个体差异大，调整给药剂量需要治疗药物监测。而传统的药物检测方法不甚理想。他克莫司浓度个体内变异性高是肾移植长期不良预后的危险因子，建议将计算得到的他克莫司浓度个体内变异值录入患者电子档案，可以帮助临床医生迅速认识到患者面临较差移植结果的风险。

　　一旦检测到患者他克莫司药物浓度波动较大，应该尝试教育患者注意食物和非处方药物对他克莫司浓度的影响。

　　当怀疑患者依从性差，应当及时采取相应的干预，以改善药物服用情况，可能的情况下，将患者服用药物替换为他克莫司-QD制剂。

　　预测他克莫司浓度个体内变异性是一个便宜而且广泛适用的移植预后评价工具，便于应用于临床实践，也是移植随访监测移植患者状态不容错过的机会。

本文摘自于《器官移植预后预测新指标：患者他克莫司浓度个体内的变异性》，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：李玲1，李宁1，艾紫叶1，姚亚君1，魏婉慧1，何维阳1，王彦峰1，叶啟发1，2
作者单位：1 武汉大学中南医院，武汉大学肝胆疾病研究院，武汉大学移植医学中心，移植医学技术湖北省重点实验室；2 中南大学湘雅三医院，卫生部移植医学工程技术研究中心  
原文来源：《中国组织工程研究》 2016年11月 第20卷第49期