环孢素软胶囊原研药与仿制药体外一致性评价

大光

　　环孢素为第三代高效免疫抑制剂，用于预防和治疗同种异体器官移植后的排斥反应，以及一些自身免疫性疾病（血液系统疾病、肾病综合征、皮肤病等）。环孢素软胶囊由诺华公司（Novartis Pharma）开发，1983年批准用于临床。1990年3月在美国批准上市，商品名为山地明（Sandimmune），规格为25，50，100mg，1995年7月新型的微乳化的环孢素软胶囊上市，商品名为NEORAL。目前新型环孢素软胶囊原研药和仿制药均已在国内上市。

　　环孢素在生物药剂学分类系统中属于2类药物，即低溶解度-高通透性药物。对于该类药物，药物的溶出过程可能是药物吸收的限速步骤，可能存在很好的体内-体外相关性（IVIVC）。因此，对于该类制剂，测定在多种介质中的溶出曲线具有重要意义。国外对仿制药的溶出度研究有非常严格的规定和要求，如日本要求在4种溶出介质中与原研制剂的溶出曲线进行比较，均应一致。目前国内正在进行仿制药一致性评价工作。

　　本实验采用HPLC，按照中国药典2015年版方法评价国产环孢素软胶囊与进口原研药在4种不同溶出介质中溶出曲线的一致性，为软胶囊产品的一致性评价提供参考。

　　一、样品　

　　环孢素对照品（中国药品生物制品检定所，批号：130495-200202，含量：98.8%）；

　　原研药：环孢素软胶囊（新山地明，瑞士诺华制药有限公司，规格：25mg，批号：201304）；

　　仿制药：环孢素软胶囊（华东地区某企业，规格：25mg，批号：140951、140952、140953）。

　　二、方法与结果　

　　（1）溶出介质　

　　根据溶出介质的选择原则，参考郑淑凤等人的研究，选择水、0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质。3种不同pH溶液的pH值控制在±0.05之内。

　　（2）溶出度试验参数　

　　因为患者中绝大多数中老年人群体内蠕动强度与其相当，因此溶出曲线测定参数选定如下：浆法，50r/min，溶出介质体积900mL。

　　（3）溶出曲线的测定结果　

　　在4种介质中分别测定原研药1批，仿制药3批，结果见图1。



　　（4）溶出曲线的评价　

　　结果显示，国产环孢素软胶囊3批样品在水中的溶出曲线与原研药均存在差异（f2均＜50），但在0.1mol/L盐酸，pH4.5醋酸盐缓冲溶液和pH6.8磷酸盐缓冲溶液3种介质中的溶出曲线与原研药相似性较高（f2均＞50），结果见表1。



　　三、讨论　

　　体外溶出曲线的测定在仿制药品的研发、质量控制等方面都至关重要。在进行体外溶出曲线比对时，FDA、EMEA、PDMA推荐采用测定试验药品在4种不同介质中的溶出曲线，并采用f2相似因子法来评价体外溶出曲线与对照药品的差异。这种方法被广泛应用于仿制药品的研制开发，如筛选口服制剂处方工艺；产品质量控制，如验证批内与批间产品质量是否一致；已上市药品变更：比较药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等变更前后产品相似性或差异程度。另外，体外溶出曲线的一致还是申请生物等效性豁免的重要依据。

　　环孢素是一种由11个氨基酸组成的环状多肽物质，相对分子质量较大，脂溶性强而亲水性极差，环孢素在水中几乎不溶，制成微乳化制剂后，其溶解度和溶出度均有增加，生物利用度也相应提高。4种介质中的最终溶出量接近和高于85%，进行溶出曲线对比研究时可不添加表面活性剂。如前文所述环孢素属于生物药剂学分类系统2类药物，其生物利用度与溶出过程密切相关。

　　经溶出曲线的比较结果显示，国产环孢素软胶囊3批样品与原研药在水以外的其他3种介质中的溶出曲线相似性较高（f2均＞50，f2平均值分别为61.60，63.56，81.57，RSD分别为2.23%，3.15%，0.45%），在水中的溶出曲线存在差异（f2均＜50，f2平均值为40.20，RSD为2.53%），前者在水中的溶出速度和最终的溶出量均高于后者，提示两者在工艺上存在差异，可能导致体内生物利用度的不一致，而环孢素的生物利用度即使出现很小的变化，也可能影响药物的疗效，导致器官的排斥或产生药物毒性。

　　对于生物药剂学分类系统2类药物，FDA和CFDA最新的溶出度指导原则推荐采用两点或多点检测法。而目前，国产环孢素软胶囊执行新药转正标准[WS1-（X-144）-2004Z]，标准没有规定溶出度检查，根据胶囊剂通则的要求进行崩解时限的检查；USP35要求内容物为液体的环孢素胶囊的溶出度采用浆法50r/min，以水为介质测定，没有规定具体的溶出度限度，规定胶囊壳必须在15min内破裂。实验中，环孢素原研药和仿制药均能同时符合新药转正标准和USP35的要求。在影响环孢素A血药浓度原因分析的调查中，发现患者更换药物生产厂家、剂型、批号时，由于其生物利用度的不同，引起血药浓度波动所占比例较大，将近一半，这一结果可能与环孢素制剂没有建立合适的体外溶出度标准有关。


本文摘自于《环孢素软胶囊原研药与仿制药体外一致性评价》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：郭晓梅1，赵青威2，马葵芬2，朱丹雁*1
作者单位：1.浙江大学药学院；2.浙江大学医学院附属第一医院
原文来源：《中国现代应用药学》 2016年6月 第33卷第6期

夕阳红

   看了这篇资料才知道还有仿制的环孢素 ？

我们大多数都在医院开药，我觉得不会是假的吧！

我们开的是  偌华制药，25mg       批号 201605  和你发表那个号不一样。