非布司他用药安全警告

大光

　　非布司他为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，可以通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度，从而可以起到治疗痛风的作用，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。

　　非布司他2008年首先在欧州上市，2009年在美国上市，2013年开始在国内上市，2017年进入医保目录。对进行降尿酸治疗的痛风患者，2016版《中国痛风诊疗指南》将非布司他进行了中等程度的推荐。

　　非布司他因疗效明确已成为降尿酸治疗的常用药，然而，是药三分毒，非布司他的不良反应有哪些呢？长期服用对患者到底会带来哪些风险呢？

　　自非布司他上市以来官方药品监管机构发布的安全警报：　

　　1、2016年4月1日，加拿大卫生部发表关于“非布司他心力衰竭风险评估”的回顾性分析。



　　2、2016年6月13日，加拿大卫生部网站公布其对非布司他与DRESS（皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状）风险的评估结果。



　　3、2017年11月15日 ，美国食品药品监督管理局（FDA）官方发布非布司他增加患者心血管事件的安全警报风险，提醒医生和患者临床用药中要注意防范。





　　有关非布司他的安全性报道：　

　　1、非布司他心血管不良反应

　　有文献中指出2011年第4季度美国FDA的不良事件报告系统数据库中，有21例非布司他相关的心血管血栓栓塞报道，其中8例患者死亡，14例需住院观察治疗（3例严重威胁生命、需要干预治疗预防永久损伤），提示非布司他与心血管血栓栓塞相关。

　　Schumacher等进行的一项历时5年的开放性研究中，服用40～120mg/d非布司他的患者中约5%出现了心血管不良事件。而与种族有关的研究示，非洲裔美国人使用低剂量（40mg/d）的非布司他也可出现严重的心脏损害。

　　加拿大卫生部进行的安全性回顾分析显示，截止至2015年3月1日，在世界卫生组织(WHO)全球个例安全性报告数据库系统中共有32例可疑与使用非布司他相关的病例报告，其中8例死亡。

　　非布司他引起心血管事件增加的具体机制目前还不明确，但非布司他的作用机制是黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，长期服用必然会带来嘌呤代谢中间产物的不断蓄积，其心血管不良反应是否与其作用机制相关，还需要更多的研究去证实。

　　2、非布司他引起的皮肤超敏反应

　　截止2010年5月，FDA报告共有11例非布司他所致超敏反应。在中国，非布司他的超敏反应也有零星报导。

　　和别嘌醇一样，非布司他也属于XOR的活性抑制剂，两个药物的作用机理实际上是大致相同的。所以非布司他自然有可能产生与别嘌醇类似的药物超敏反应，典型表现就是长疹子。

　　3、非布司他引起肝功能异常的比例较高

　　肝功能异常也是非布司他常见的不良反应之一，表现为疲劳、食欲减退、黄疸、腹泻等情况，如用药时出现以上状况，应检查肝功能，确诊后应中止用药，必要时进行护肝治疗。

小提示：

　　1、美国FDA和加拿大卫生部警示医生和患者：非布司他有增加心血管事件风险，对已有心血管疾病或心血管危险因素的痛风患者，慎用！

　　2、 非布司他欧洲说明书中明确指明，不推荐非布司他用于缺血性心脏病和充血性心力衰竭患者！这类患者使用非布司他，心血管事件风险更大！

　　3、其它痛风患者在使用非布司他过程中，也应按说明书安全警示要求，注意对心肌梗塞（MI）及中风的体征和症状进行监测，一旦出现相关指征，尽早停药观察，并进行对症治疗！

　　4、查看非布司他药物说明书都可以看到，非布司他适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗，不推荐用于治疗无症状性高尿酸血症。因此，无症状高尿酸血症患者应慎用，因为服用非布司他给这类患者带来的风险与获益未可知！

　　《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南(2017版)》提出“无需对肾移植受者的无症状性高尿酸血症进行治疗”——不过这个观点似乎仍有争议。所以，无症状性高尿酸血症肾移植受者是否需要服用非布司他，也要在高尿酸血症与药物治疗的风险与获益之间谨慎选择。

　　5、非布司他同别嘌醇一样，也可出现药物超敏反应，提示用药或可从小剂量用起，注意观察。

　　6、服用非布司他引起肝功能异常，患者发现转氨酶升高后，需积极与主治医生沟通诊治，此副作用属相对可控，系统进行护肝治疗后多可痊愈。

　　7、服用任何药物之前仔细查看药物说明书！

夕阳红

看了大光老师这篇文章受到很大启示，  原来“非不司他”也有很多副作用。

既然和别嘌醇效果差不多，那还是吃别嘌醇为好吧？ 您看呢？

大光

夕阳红 发表于 2017-12-5 17:27
看了大光老师这篇文章受到很大启示，  原来“非不司他”也有很多副作用。

既然和别嘌醇效果差不多， ...

与别嘌醇相比，还是非布司他效果好。

大光

2016年9月，有国际大型荟萃研究分析了15个随机对照研究（涉及7246例患者，截至2016年1月），比较不同的降尿酸药物（别嘌醇、苯溴马隆、非布司他、聚乙二醇化尿酸酶pegloticase、丙磺舒）对高尿酸血症的影响，分别评估了血清尿酸是否达到目标水平以及是否有任何不良事件发生。研究结果表明，与安慰剂相比，非布司他、苯溴马隆、丙磺舒、pegloticase和别嘌醇都能非常有效地降低高尿酸血症的风险。与其它药物相比，非布司他具有最好的疗效和安全性。
（Comparative efficacy and safety of urate-lowering therapy for the treatment of hyperuricemia: a systematic review and network meta-analysis.Scientific Reports. 2016 Sep 8;6:33082.）

大光

美国警告非布司他心脏相关性死亡风险
来源：国家食品药品监督管理总局《药物警戒快讯》2018年第1期（总第177期）　2018年02月07日 发布



　　2017年11月15日，美国食品药品管理局（FDA）发布安全性警示公告称，一项安全性临床试验的初步结果表明，与别嘌醇相比，抗痛风药非布司他（febuxostat，商品名Uloric）可能增加心脏相关性死亡的风险。FDA在2009年批准该药物时，已要求非布司他的生产商武田制药公司开展安全性研究，一旦收到生产商的最终研究结果，FDA将进行全面的审评。

　　非布司他是FDA批准用于成年人治疗痛风的药品。痛风是体内尿酸物质堆积在一个或多个关节，并出现急性红肿、胀痛症状的疾病。非布司他通过降低血液中尿酸水平来发挥作用。

　　非布司他的药品说明书中已经包含了一个关于心血管事件的“警告和注意事项”，这是由于上市前临床试验发现非布司他与别嘌醇相比其心脏事件发生率增高，包括心脏病发作、中风和与心脏相关性死亡。因此，在批准该药上市后，FDA要求进行额外的安全性临床试验，以便更好地了解两药之间存在的风险差异，该试验最近已经完成。

　　试验是基于使用非布司他或别嘌呤醇治疗痛风的6000例患者开展的。主要终点是心脏相关性死亡、非致命性心脏病发作、非致命性中风以及需要紧急手术的心脏供血不足的情况。初步研究结果表明，非布司他与别嘌呤醇相比，总体未增加这些复合事件的发生风险，然而，当对终点分别进行评估时，非布司他显示心脏相关性死亡和全因死亡的风险增加。

　　FDA建议医务人员在决定是否给患者处方或继续使用非布司他时应考虑此安全性信息；建议患者有任何问题或顾虑向医务人员咨询，在没有咨询医生前不要停止使用药品。FDA将继续评估此安全性问题，并更新安全性警示公告。

（美国FDA网站）



【链接】非布司他
（来源：2018-03-06 药评中心）

　　非布司他，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。健康受试者服用非布司他后，24小时平均血清尿酸浓度出现剂量依赖性降低，黄嘌呤的血清平均浓度升高。

　　1、适应症

　　适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。

　　2、用法用量

　　推荐非布司他片的口服起始剂量为40 mg，每日一次。

　　在开始非布司他治疗2周后，就可评估血尿酸水平是否达到目标值（小于6 mg/dl）。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6 mg/dl（约360µmol/L），建议剂量增至80 mg，每日一次。

　　特别提醒：

　　在服用本品的初期，可能会引起痛风的发作，这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作，建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。

　　在非布司他治疗期间，如果痛风发作，无需中止服药。应根据患者的个体情况，对痛风进行相应治疗。

　　3、心血管事件

　　在随机对照研究中，相比使用别嘌醇，使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的概率较高，其中非布司他为0.74/100例患者－年（95% CI: 0.36~1.37），别嘌醇为0.60/100例患者－年（95% CI: 0.16~1.53）。

　　尚未确定非布司他与心血管血栓事件的因果关系。用药时注意监测心肌梗死和脑卒中的症状及体征。

　　4、对肝脏的影响

　　已有患者服用非布司他后出现致死性和非致死性肝脏衰竭的上市后报告，这些转氨酶升高无剂量-效应关系。

　　首次使用非布司他之前患者应该进行一次肝功能测试（血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、AST、碱性磷酸酶和总胆红素），将此结果作为基线水平。

　　如果患者被发现有肝功能异常（ALT超过参考范围上限的3倍以上），应该中止服药，并调查以确定可能的原因。非布司他不应该重新用于这些肝功能检查异常并没有其他合理解释的患者。

　　对报告有疲劳、食欲减退、右上腹不适、酱油色尿或黄疸等可能表明肝损害症状的患者应及时进行肝功能检测。

　　5、药物相互作用

　　1．黄嘌呤氧化酶底物类药物

　　非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，可改变茶碱在人体内的代谢。因此，非布司他与茶碱联用时应谨慎。

　　非布司他也可能会提高硫唑嘌呤或巯嘌呤的血浆中的浓度，而导致中毒。因此，非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗的患者。

　　2．其它药物

　　基于在健康受试者体内进行的药物相互作用研究，非布司他与秋水仙碱、萘普生、吲哚美辛、氢氯噻嗪、华法林、地昔帕明合用时无显著相互作用。因此，非布司他可与这些药物联用。

大光

【NEJM：非布司他或别嘌醇对痛风患者的心血管安全性分析】

　　2018年顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员比较了痛风和心血管疾病患者服用非布司他与别嘌醇相关的心血管事件。（William B. White,et al.Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout.NEJM.2018.）

　　该研究纳入6190名患者，非布司他组中有335例（10.8％）患者发生主要终点事件，别嘌醇组有321例（10.4％）患者发生主要终点事件。非布司他组的全因死亡率和心血管死亡率高于别嘌醇组（任何原因引起的死亡风险比为1.22，心血管死亡风险比为1.34）。研究者分析，对于痛风合并主要心血管的患者，非布司他的不良心血管事件发生率并不逊于别嘌呤醇，但是非布司他的全因死亡率和心血管死亡率高于别嘌醇。

【天津市泰达医院李青大夫点评非布司他心血管事件（2018-7-8）】  

　　有一项6000多名痛风患者接受非布司他或者别嘌醇治疗的研究发现，非布司他的心脏相关死亡事件有所增加。因此，FDA对非布司他的心脏安全性做了通报。不过，这项研究中，非布司他的用量都是每天80mg以上，有一半患者用量每天达到120mg甚至240mg以上。

　　而2017年10月4日发布的最新研究中，非布司他每天40mg～80mg，心血管事件的发生率并不高。所以，非布司他心血管的安全性可能与剂量有关。

　　每天40mg～80mg的非布司他还是比较安全的，用量超过80mg，心血管的风险就会增加。

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