移植肾丢失病因的历史演变与启示

大光

移植肾丢失病因的历史演变与启示
作者：杨顺良 陶小琴 高霞 谭建明
作者单位：南京军区福州总医院泌尿外科 全军细胞与器官移植研究所
来源：《医学与哲学》 2012年9月 第33卷第9B期总第461期

　　肾移植历史充满着挑战。在实验室技术的不断发展与支持下，通过坚持不懈的严谨的临床试验，肾脏移植逐步走向了成功，是20世纪最伟大的医学成就之一。当前肾脏移植领域迫切需要解决的是提高长期存活率。有关肾移植术后不同时期移植肾丢失原因的研究是当前基础与临床研究中十分活跃的领域之一，所取得的进展已使人们从本质上更深刻、更准确地了解移植肾丢失的原因，也为临床上采取更有效的手段解决这一棘手问题提供了新的途径。本文拟从哲学角度思考移植肾丢失病因研究过程给我们的启示。

　　1　后期移植肾丢失病因研究的历史过程

　　肾脏移植开展的初始阶段，主要研究方向是排斥反应的治疗。当时约30％～50％的移植肾在术后早期即发生不可逆的排斥反应而失去功能，或因并发严重的致命性感染而死亡，很少能获得长期存活。一般将1年或2年移植肾存活率作为移植成功的标准。环孢素A作为一种强效免疫抑制剂，它的问世与应用开拓了一个环孢素A时代，是器官移植发展史上的里程碑。自从1985年临床应用环孢素A、硫唑嘌呤、皮质激素三联免疫抑制方案后，急性排斥反应发生率由64.7％迅速下降为32.3％，1年肾存活率由35％急速上升到92.7％。以后，又开发出多种新型免疫抑制剂，如他克莫司、霉酚酸酯、雷帕霉素、抗CD3单抗等，临床上出现了多种组合方案，抗排斥效果进一步提高。
　　2011年Larab等报道了美国肾移植科学登记系统1989年至2005年间所行252910例肾脏移植受者的存活情况，10年移植肾存活率从52％提高至77％，近20年尸体供肾移植半寿期从14.5年提高至32.6年。
　　迄今为止，全球肾脏移植受者超过40万，多位学者为此获得诺贝尔奖，肾脏移植已成为临床上一项标准化的普及性的治疗手段。
　　在为以往所取得的成就欢呼的同时，我们更应保持清醒的头脑，认真寻找肾脏移植发展的主向和突破口。Lamb等的研究也清晰地显示，肾移植长期存活率的提高主要得益于术后第1年内移植肾丢失率的降低。1989年时术后第1年移植肾丢失率高达20％，而2006年时仅为6％。近二十年来，术后1年～3年、3年～5年和5年～10年各时间段内移植肾丢失率均保持在4％～6％。这是制约肾移植长期存活的重要因素。如果能明确移植肾丢失的根本原因，并采取有针对性的治疗方法，必定能进一步提高移植肾长期存活率，并缓解日趋严重的器官短缺，更多的尿毒症患者将从中受益。
　　造成移植肾丢失的原因比较复杂，各国学者对其进行了长期艰苦的探索。
　　1970年代和1980年代接受肾移植的受者，术后10年内移植肾丢失的原因依次为带功能死亡（48％）、慢性排斥（24％）、急性排斥（11％）、技术失误（5％）等等。受诊断技术和移植免疫理论的限制，此阶段肾脏移植水平提高相对缓慢，其移植肾丢失原因变化也不大。
　　进入1990年代，带功能死亡而丢失肾脏仍居第一位，但移植术后1年内丢肾者中，技术失误占25％，其次是急性排斥（7％），这与当时器官短缺，增加了边缘供肾使用，术后血栓形成和原发性肾脏无功能有较大关系；而移植术后5年时，除了带功能死亡外，主要是慢性排斥（25％）和治疗依从性不佳（11％），自行停药导致移植肾丢失。
　　2002年，Pascual等在著名的《新英格医学杂志》撰文指出，后期移植肾丢失的原因除带功能死亡外，主要有两类，一类是慢性移植肾肾病（CAN），占30％～40％；另一类病因占10％～20％，包括慢性钙调磷酸酶抑制剂（CNI，指环孢素A和他克莫司）肾毒性、肾病复发或新发、急性排斥。然而，CAN并不是一个特异性诊断，对预后的价值有限或者根本没有。2005年的Banff会议决定将CAN修改为“无特定原因的肾间质纤维化和肾小管萎缩”，该诊断标准反映出移植肾可以同时存在免疫性和非免疫性损伤。
　　2009年Mayo医学中心回顾分析1996年～2006年间1317例肾移植随访资料，发现移植肾丢失的原因发生了较大变化，除带功能死亡依然是第一位病因外，原发性无功能肾、肾小球病变、无特定原因的肾间质纤维化/肾小管萎缩成为主要病因，而技术失误和急性排斥则分别占7.8％、5.5％。但该项研究未能对肾小球病变和肾间质纤维化/肾小管萎缩的诱发因素作进一步的探讨，临床参考价值有限。
　　今年美国三大著名的移植中心开展了一项前瞻性、非选择性联合研究，所有病例均进行计划性移植肾穿刺活检，发现不同时期移植肾病理改变有一定的规律性。术后6周内，大部分移植肾（62％）并不存在任何异常病变，此后，病理学上无异常的移植肾所占比例不断减少。另一方面，术后1年内所发生排斥反应主要是由T细胞介导的，或属交界性排斥反应，发生率15％；1年以后的排斥反应是则主要是由抗体介导的，发生率高达44％。从肾移植受者的随访结果上同样发现，1年后新生的针对供者HLA的特异性抗体（DSA）不断增加，且以Ⅱ类抗体为主，此类受者易发生亚临床排斥反应，微循环损害更加明显，血栓性微血管病变严重，动脉硬化速度加快，常伴发膜性肾病，最后导致移植肾失功。DeKAF研究则显示，原先诊断CNI肾毒性的病例中，70％均存在补体裂解片段C4d（+）、DSA，或者两者同时存在，那些无炎症、无DSA、C4d阴性的受者肯定不易发生移植肾丢失。在Sellars等的研究报告中，移植肾丢失原因除了带功能死亡外，依次为抗体介导的排斥反应、肾小球肾炎、医疗失误、多瘤病毒感染，移植肾丢失与CNI肾毒性关系不大。
　　2　后期移植肾丢失病因研究的启示　

　　人们对一个具体事物的认识，往往需要经过包括鉴别真伪、修正错误、不断更新的多次再认识过程。当然，客观事物本质和规律的暴露也需要一个过程，人们对客观事物的认识受到时间、空间、思维能力、客观条件及认识水平的限制。对移植肾丢失病因的认识也是一个逐步深化的过程。
　　早在1972年， Hamburger等就曾提出，后期移植肾失功几乎都是慢性排斥反应的结果，且可能有抗体的参与。这一论断当时并未受到重视。现在通过实验室技术和病理检查充分证实，抗体介导的排斥反应是后期移植肾丢失的主要原因。可以看出，人们对移植肾丢失病因的认识在不同年代是有所不同的，但并不意味着其病因发生了改变，更主要的是随着移植免疫理论的更新，重新认识到体液免疫在排斥反应中的作用，并且，病理和免疫学实验室新技术的不断推出为科学判断病因提供供了保证。C4d是病理诊断抗体介导排斥反应的特异性标志物，而血中抗HLA抗体检测方法逐渐普及，两者的结合才使得人们对抗体介导排斥反应诊断有了充分的技术保障。也就是说，只有通过不断的实践和认识，才能步步向真理水平逼进。
　　对任何客观事物的认识不可能永远停留在一个水平、一个层次。
　　环孢素A曾是免疫抑制治疗的基石。使用环孢素A后，排斥不再是不可避免的威胁，绝大多数肾移植受者从不出现排斥。但是，环孢素A的使用又带来了另一麻烦，即肾毒性。2003年澳大利亚学者Nankivell等对120例胰肾联合移植受者进行连续肾活检，共获得961个活检标本，发现服用环孢素A 3个月，肾毒性发生率15％，而1年后更升至40％，10年时几乎所有受者均存在肾毒性。这一研究结果发表后，引发广大移植医生的思考与临床用药的改变，随后的一些学者又从实验和临床两方面提供了更多的依据，从而在移植界似乎形成一个“共识”，即环孢素A作为最有效的免疫抑制剂存在肾毒性，环孢素A的应用必然会导致肾功能的下降，特别是会引起“慢性移植肾肾病”，大多数的后期移植肾失功必定是环孢素A所致的肾毒性。为了减少肾毒性，环孢素A的剂量不断减少，甚至停用。迄今为止，一些无环孢素A的免疫抑制方案也取得了一些成功。但多年的临床实践反复证明，接受环孢素A为基础的免疫抑制治疗的受者，移植肾功能是稳定的，移植肾存活率等同或优于其他任何方案，如Symphony试验， ORION试验。一些原本为了替代环孢素A方案的治疗策略，结果非但未成功替代环孢素A，反而帮助进一步优化了环孢素A方案，并且，环孢素A方案之前未被正确认识的安全性，也藉此得到了更多的关注及重视。显然，当初有关环孢素A存在肾毒性的判断明显属于过度诊断，肾毒性的发生率和危害性被过度夸大。
　　在比较环孢素A肾毒性与免疫抑制强度的重要性上， Opelz等的研究说明，免疫抑制不足时，移植肾损伤更重，长期存活率更低。有文献回顾了诊断慢性CNI肾毒性的七项组织学特征，结果发现每个组织学表现均难以与已知疾病相鉴别。即使是Nankivell等学者的研究也显示，使用环孢素A的受者尽管存在间质纤维化和肾小管萎缩，但移植肾存活率非常高，术后10年时肾小球滤过率仍得到很好保存。
　　对环孢素A免疫抑制作用与肾毒性的正确认识过程，说明认识事物的过程中，需要我们抓住事物发展的本质与规律，促进科学研究向着正确的方向发展。

　　3　系统思维指导后期肾脏移植受者的治疗　

　　系统论是辩证唯物主义的科学观和认识自然、改造自然的方法论。人体是一个开放的大系统，它由许多子系统以一定的有序结构组合在一起，共同维护人体这个大系统正常的功能和状态。其中的任何子系统发生变化，都会对其他子系统产生影响，导致子系统不协调、不适应，作为整体的人体大系统的平衡和稳定就会被破坏。后期肾移植受者治疗方案的确立应考虑到各个子系统在疾病发展中的作用，必须遵循系统化原则。
　　首先，要遵守整体性的原则。整体性的原则是应用系统思维研究和解决问题的出发点和根本依据。确立后期肾脏移植受者治疗方案时，我们应自觉地将这一思维方法与医学知识有机地结合起来，将人看作是一个有机的整体来进行治疗。移植肾长期存活是医患双方共同的目标，但引起移植肾丢失的原因既有免疫因素，也有非免疫因素，往往是多个危险因素共存，且各危险因素之间有时还互为因果。有些尿毒症患者若移植前是乙肝病毒携带者，乙肝病毒存在一定程度的复制，往往存在隐性肝细胞损害，肝功能储备低下，移植后因需要服用多种免疫抑制剂，这些免疫抑制剂或多或少有肝功能损害副作用，该患者出现肝功能异常的可能性极大，为了维护肝功能，不得不减少免疫抑制剂用量，此时又容易发生免疫抑制不足，诱发排斥反应而影响移植肾的功能与长期存活。因此，此类患者免疫抑制方案的确立必须坚持综合治疗原则，企图以单一的方法完全解决多因素的问题恐怕是困难的。
　　其次，兼顾动态性原则。疾病的发生、发展、演化亦是一个不断变化的动态过程，这就要求我们正确运用唯物辩证法的发展观点，把握其动态发展的规律，适时进行有效的干预，使病情向着有利于移植肾功能稳定和长期存活的方向发展，使患者充分享受健康带来的快乐。DSA是反映受者体内体液免疫状态的重要指标。已有研究显示，DSA升高的受者，2年内移植肾失功的可能性明显高于无DSA者。移植肾程序性活检可以更好地反映移植的状态。后期肾移植受者中亚临床排斥反应发生率高达30％。若不进行程序性肾活检是无法诊断出来的。因此，我们要注重对受者体内免疫状态的动态观察，为判断免疫抑制强度提供足够的可靠的依据，只有这样，才能及时调整免疫抑制方案，及时处理亚临床排斥，避免亚临床排斥的迁延、加重和恶化。
　　最优化原则是后期肾脏移植受者治疗的关键。个性化使用免疫抑制剂是最优化原则的具体体现。肾移植受者病情复杂，伴随用药多，许多药物对环孢素A血浓度有影响（升高或降低），这是在确定每个肾移植受者服用量时必须考虑在内的。是否发生环孢素A肾毒性，不仅与用量、使用时间等有关，还与受者的易感性，以及移植肾是否存在其他损害因素有关，如冷缺血时间超过24小时，环孢素A肾毒性发生率明显升高；并发病毒、细菌感染和其他肾毒性药物合并使用时高发。而使用一引起具有扩张肾脏血管的药物（如多巴胺、前列腺素E）时，不易发生肾毒性。临床应用免疫抑制剂的目标是既不发生排斥反应，又不发生肾毒性。有条件时可在移植前进行药物基因组学研究，获得受者的环孢素A药代动力学和药效学参数，并采用数学模型来预测环孢素A的用量和用法。此外，环孢素A必须与其他免疫抑制剂联合使用，以获得相加或协同的免疫抑制作用，而各自的用量可较单用时大大减少，肾毒性发生可能性降低，免疫抑制效应又较为理想。当然，最优化原则并不一定要求绝对的优化，而是一定条件下的相对优化。在后期肾脏移植受者的治疗过程中，除了要考虑受者的基本病情之外，还要考虑受者各方面的综合因素，包括年龄、经济状况、家庭状况、工作条件、医疗保障等来选择最佳治疗方案。

参考文献 略

【链接】
重新认识环孢素A肾毒性
http://bbs.yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=74534

大光

2011年Larab等报道了美国肾移植科学登记系统1989年至2005年间所行252910例肾脏移植受者的存活情况，10年移植肾存活率从52％提高至77％，近20年尸体供肾移植半寿期从14.5年提高至32.6年。

32.6年！这个数字是不是会有些夸大？哈哈……

注释：移植物半寿期，指移植第1年后仍有50%的病人移植物有功能的时间。

夕阳红

很好的学习资料，认真学习了谢谢！

盛肾哥

大光 发表于 2018-1-23 10:34
2011年Larab等报道了美国肾移植科学登记系统1989年至2005年间所行252910例肾脏移植受者的存活情况，10年移 ...

距这个报道又7年过去了，也许现在真正提高到了这个水平。个人感觉，十多年来所认识的肾友绝大部分保持较好的肾功能，一次移植20年左右的肾友仅在自己认识的病友中不再少见。感谢医学科技的飞速发展，感谢移植医生们的辛勤探索，当然，这也与肾友们自己的努力分不开。
我坚信明天会更好！