谈谈中药与食物对环孢素、他克莫司血药浓度的影响

大光

　　环孢素A（CsA）与他克莫司（FK506、Tac）皆为钙调神经蛋白抑制剂（CNI），两种药的代谢途径相似，都通过细胞色素P4503A（CYP3A）和p-糖蛋白（P-gp）代谢和转运，CYP3A和多药耐药基因1（MDR1）的基因多态性可导致CNI个体间药动学差异；此外，CYP3A和P-gp编码基因的上游调控基因-核受体孕烷X受体（PXR）和组成型雄烷受体（CAR）等基因突变也可影响CNI的血药浓度。因此对上述代谢酶、转运体和核受体有影响的药物和食物均可对CNI的体内代谢产生影响，从而影响到CNI用药的有效性和安全性。（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司、依维莫司与CNI也有相似的代谢途径。）

　　化学合成药物成分单一，与CNI的相互作用大多比较明确；而中药与食物中的成分复杂，一些天然成分通过对CYP3A4和P-gp的竞争或调控作用影响CNI的药动学，在使用过程中必须予以注意。

　　

一、五味子

　

　　五味子是中国传统中药，其应用已有两千余年历史。五味子富含木脂素、多糖、氨基酸、微量元素等化学活性成分，具有保肝益肾、保护心脑血管、镇静、催眠等多种功能。

　　五酯胶囊的主要成分即五味子甲素，五味子甲素为中药五味子经醇提获得的脂溶性活性成分，可以明显改善肝细胞代谢，辅助治疗各种类型的肝损伤。最初器官移植城论坛的肝友开心果在护肝过程中无意发现它能大幅度提升FK506浓度，FK506用量大减，在器官移植城论坛推广，经一些肝友应用证明效果也很好，后来得到相关学者的肯定并对此进行了深入的药理学研究。

　　Sun和Wang等研究五味子主要成分（如五味子素、五味子醇）可显著抑制CYP3A和P-gp的活性。同样Lai等研究表明五味子提取物不可逆抑制CYP3A，直至其重新合成。但最近一项在HepG2细胞的研究表明，五味子主要成分通过激活核受体Nrf2介导的信号通道诱导P-gp的表达，Lai和Xue等在大鼠体内研究了五味子提取物对CsA药动学的影响，结果表明联合使用后CsA的Cmax、和AUC均显著增加（P＜0.05），这与其抑制CYP3A和P-gp的作用一致。

    吴笑春等对健康受试者体内五酯胶囊对他克莫司药代动力学影响的研究发现，12名受试者的峰浓度和药时曲线下面积无一例外均显著增加，合用五酯胶囊(早晚各3粒)后他克莫司的峰浓度、12h、24h血药浓度分别接近合用前的3.37、2.74和1.30倍。合用五酯胶囊后他克莫司的总清除率下降了49%，达峰时间明显滞后。他克莫司的表观分布容积在合用五酯胶囊前后相差2.7倍(合用后降低了53.7%)。试验结果表明，他克莫司与五酯胶囊合用，可明显升高他克莫司血药浓度，当两种药物合用时，应密切监视其血药浓度，以防出现严重的毒副作用。（《五酯胶囊对健康受试者他克莫司药动学的影响》 2007）

    在一些肾移植受者中的观察表明，五酯胶囊具有提高他克莫司血药浓度的功效，从而达到减少他克莫司用量、减弱其肾毒性、保护移植肾功能的作用。此外，研究表明他克莫司与五酯胶囊联用后，五酯胶囊组中部分肝功能异常受者用药后氨基转移酶降至正常水平，说明适量五酯胶囊在提高他克莫司血药浓度的同时，可能具有保肝作用。这种联用不仅可以减少他克莫司的口服剂量，还改善肝功能，而且能在很大程度上减轻患者的经济负担。(《五酯胶囊对肾移植受者他克莫司血药浓度的影响》 2009)

　　注意：临床上常用的有五酯胶囊、五酯片、五酯软胶囊几种剂型，尽管它们均能影响FK506的药代动力学，但它们并不能直接替换！这是因为：（1）不同剂型在消化道的吸收速度可能不同，与FK506同时服用后，两者的活性成分在吸收时相上的差异，可能会导致FK506药代动力学不同的变化；（2）尽管它们都是采用南五味子（亦称华中五味子）经醇提法制备的有效成分混合物，但不同生产厂家所采用的质控成分不同。五酯片采用五味子酯甲，每片含7.5mg；五酯胶囊采用五味子甲素，每片含11.25mg；五酯软胶囊每粒含五味子甲素6mg，含总木脂素(以五味子甲素计)22.5mg。目前还不清楚五味子醇提物中哪一种或哪几种单体成分起到影响FK506药代动力学的作用，也不能确定这些活性成分在各种剂型中的含量是否一致。因此，临床使用时不建议随意更改五酯剂型，以免影响FK506药代动力学的稳定性，并且尽量使用同一厂家生产的药物。（《五酯片用于肾移植患者对他克莫司药代动力学的影响及长期疗效观察》 2012）

　　合并使用五酯胶囊（或片、软胶囊等）提升他克莫司浓度，以减少他克莫司用量，大多移友是成功的，但应注意用药方法，有少数人用药不当，也出现了问题。

　　护肝片是防治肝损伤的纯中药制剂，具有保肝降酶、退黄调脂等临床疗效。护肝片的成分有五味子、柴胡、茵陈、板蓝根、猪胆粉、绿豆。

　　张庆等通过对56例肝移植受者的对比观察（27例护肝片每次2片，每日2次，与FK506同服)）发现，FK506合用护肝片治疗后，FK506血药浓度较合用前明显增加，增幅达60.35％，差异显著；而停用护肝片后，FK506血药浓度明显降低，降幅达32.30％，说明护肝片具有提高FK506药物浓度的作用。同时发现合用护肝片适量提高FK506血药浓度后，可将肝功能异常受者的转氨酶降至正常水平，而未增加FK506的毒性反应；肾功能指标在服用前后无明显变化。

　　五味子可显著增加FK506血药浓度和生物利用度。猪胆粉可刺激胆汁分泌，促进胃排空增快而助消化，FK506主要在小肠吸收，因此研究者推测，护肝片可能由于猪胆粉成分促进胃排空加快，从而促使FK506的吸收增多。此外，个案报道小柴胡冲剂可升高肾移植受者CsA血药浓度。还有个案报道绿豆可以降低CsA和他克莫司血药浓度，但在此药中绿豆量少降低浓度的作用可能不显。研究者建议，护肝片与FK506合用时应注意定期监测全血FK506浓度，以免药物浓度过高，导致药品不良反应出现。（《护肝片提高肝移植受者他克莫司血药浓度临床观察》 2008）
　　
　　五味子中含有7种能使氨基转移酶降低的有效成分，分别为：五味子甲素、乙素和丙素，五味子醇甲及醇乙，五味子醋甲和醋乙，其中五味子丙素降低氨基转移酶的速度最快。联苯双酯和双环醇是两个人工合成的五味子丙素中间体药物，它们都被报告可以降低CsA血药浓度。

　　李罄等选择106例肾移植受者为研究对象，研究联苯双酯对全血CsA浓度的影响，结果实验组65例全血CsA浓度与服用联苯双酯前比较，降幅达26.5%；实验组服用联苯双酯后，能有效降低异常升高的血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)含量，对其它肝、肾功能指标无明显影响；停用联苯双酯后，全血CsA浓度明显升高，增幅达37.2%。可见服用联苯双酯能明显降低肾移植受者CsA血药浓度。

　　联苯双酯能够降低全血CsA的机制尚不清楚，是否酶诱导剂或影响其动力学过程有待证实。研究者分析，转氨酶升高常常意味着肝细胞功能受损，而肝细胞受损可能连带肝脏药物代谢酶一起受损，即使转氨酶与药物代谢酶之间不是高度相关，也会大大有助于临床合理用药。肾移植术后患者服用CsA在产生肝毒性反应时，除了肝功能指标异常处，全血CsA浓度往往也明显升高，可达中毒水平。此时合并应用联苯双酯，不仅缓解肝毒性反应，还可以减少CsA剂量的调整幅度，但应注意监测全血CsA浓度，以免浓度过低。在服用联苯双酯一段时间后，血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）降至正常范围，需要适时调整CsA剂量，同时应尽早减停联苯双酯。联苯双酯应逐步减量停用，否则个别患者的ALT可能出现反跳现象。（《联苯双酯滴丸降低肾移植受者全血环孢素A浓度》 2005）

　　利用联苯双酯的这个特点，一些移友服用联苯双酯滴丸实现对CsA、他克莫司血药浓度的微调。

　　李冰等报道，治疗剂量的双环醇（双环醇25mg，3次/d口服）对肾移植患者FK506血药浓度无明显影响，但是保肝降酶作用较显著，对肾移植术后FK506血药浓度正常的肝功能异常的患者使用较安全有效。（《双环醇对肾移植患者他克莫司血药浓度的影响及对肝损伤的防护作用》 2015）

　　王羽等报道，在口服每日75mg双环醇两周后，肾移植患者CsA血药浓度从(243.72±67.22) ng/ml减少至(157.71±54.73)ng/ml。12例患者无1例观察到严重药物不良反应和排斥反应。CsA的血药浓度水平降低有可能导致排斥反应的发生，这就需要临床在肝损伤和排斥反应之间权衡治疗利弊，通过对CsA实行定期监测有助于临床做出正确的判断。（《双环醇治疗肾移植术后肝损伤的应用》 2014）

　　

二、小檗碱（黄连素）

　

　　小檗碱亦称黄连素，是从中药黄连中分离的一种异喹啉生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分。为黄色针状结晶，味苦。在植物界中分布较广，大约有4个科10个属内发现有本品存在。临床应用主要为本品的盐酸盐和硫酸盐。我国现用合成法大量生产。小檗碱的盐酸盐已广泛用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等，对肺结核、猩红热、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定疗效。黄连、黄柏、三颗针及十大功劳等清热解毒的中草药，其主要有效成分就是小檗碱。

　　李罄等研究表明，肾移植患者术后[试验组33例，术后观察时间(5.13±8.68)个月；对照组27例，术后观察时间(4.19±9.62)个月]合用小檗碱导致CsA血药浓度增加66.9％（随用药时间延长，对照组试验末期CsA血药浓度比初期升高20%），停用小檗碱后CsA血药浓度显著下降。小檗碱与CsA合用对肝、肾功能无明显影响。（《盐酸小檗碱对肾移植受者环孢素A血浓度的影响》 2001）

　　吴笑春等采用自身对照的方法，12例健康受试者和6例肾移植术后1个月的患者，在个体CsA剂量不变的前提下，改变给药途径，两药同时或分开服用，和改变合用频率等条件，用FPIA法检测全血CsA浓度。结果：①肾移植受者合用盐酸小檗碱（Ber)和CsA后，CsA的AUC平均增加(34.5±17.8)%，Tmax延迟。②单剂量口服CsA 6mg/kg和Ber（0.3g，bid），末次两药分开（间隔12小时）服用的健康受试者平均AUC没有增加。③单剂量口服CsA 3mg/kg和Ber（0.3g，bid），末次两药同时服用的健康受试者平均AUC增加(19.24±10.38)%，谷浓度增加(18.15±6.25)%。④静注CsA 3mg/kg和口服Ber（0.3g，bid）的健康受试者平均AUC减少(16.0±7.2)%，但无统计学意义。结论：两药必须同时服用方可发生相互作用。只有两药均在肠道时，CsA的吸收才会增加，提示Ber对CsA影响的作用部位可能在肠道，影响其经肠道吸收或小肠代谢。试验结果证实，Ber与CsA同时口服可增加CsA的生物利用度。（《合用盐酸小檗碱对环孢素A人体药动学的影响》 2004）

　　余爱荣等用大小鼠研究盐酸小檗碱增加CsA血药浓度的机制，认为可能是，(1)两者合用能显著抑制大鼠肝脏和小肠药物代谢酶(红霉素N-脱甲基酶、氨基比林N-脱甲基酶、谷胱甘肽转移酶)的活性；(2)两者合用可明显抑制小鼠和大鼠肝CYP3A1及两个编码P-糖蛋白(P-gp)基因mdrla、mdrlb的表达，从而减低环孢素在肝和小肠的代谢及消除。（《环孢素A与盐酸小檗碱合用对大鼠肝脏和小肠药物代谢酶的影响》 2005）

　　张振龙等观察心脏移植长期存活（＞1年）受者15例，受者在原有免疫抑制方案基础上服用小檗碱 0.3g/d（分3次服用），在合用小檗碱后吸收相（0～7.5h）及消除相（3～12h）CsA全血浓度均较合用前明显增高；CsA达峰时间延迟，半衰期延长，清除率减少，血药浓度-时间下曲线面积（AUC 0-12h）平均增加（33.49±20.72）%；合用小檗碱前后TBIL、ALT、TP、BUN、Cr比较，差异无统计学意义。研究者观察到，本研究组15例受者合用小檗碱后达峰时间均出现延后，平均延长了2.24倍，，吸收相半衰期延长了3.04倍，这说明小檗碱可能影响后者的吸收；而合用小檗碱后CsA清除率明显减少，消除相半衰期延长1.92倍，则说明CsA清除过程也变缓。研究者认为，合用小檗碱后对CsA的药代动力学起到了类似于缓释剂的作用，AUC增大，峰浓度降低，谷浓度升高，既可能影响CsA的吸收过程也可能影响CsA的消除过程。（《盐酸小檗碱对心脏移植受者环孢素A药代动力学影响》 2018）

　　在6例肾移植术后1个月的患者合用小檗碱前后的CsA药动学参数中发现，合用小檗碱后，CsA吸收相半衰期延长[从0.26±0.17）h→（0.81±0.71）]，消除相半衰期延长[（2.26±1.00）h→（5.33±2.60）]，达峰时间延迟[（1.33±0.52）h→（3.00±1.26）]，峰浓度降低[（1224.75±296.20）μg/L→（1050.10±290.86）]，谷浓度升高[（173.95±78.71）μg/L→（321.31±161.29）]，AUC 0-12h升高[（4681.34±1300.45）μg·h/L→（6265.71±1817.33）]，清除率降低[（35±15）L/h→（22±13）]。（吴笑春等《合用盐酸小檗碱对环孢素A人体药动学的影响》 2004）从这些数据也可以看出，“合用小檗碱后对CsA的药代动力学起到了类似于缓释剂的作用”，但研究者没有进行这样的分析。

    国内许多患者已将小檗碱作为CsA的增效剂同服，以减少经济负担。临床上关于小檗碱与他克莫司相互作用的文献报道较少，但由于他克莫司与CsA均为CYP3A4、CYP3A5及P-gp的底物，它们的代谢途径相似。因此，推测移植患者使用黄连素也会导致他克莫司血药浓度的升高。

　　临床上有1病例报道，一名肝移植术后患者，因腹泻口服盐酸小檗碱（0.1g，每日两次）两天，使稳定于6～7ng/mL的他克莫司血药浓度骤升至25.5ng/mL，叮嘱患者停用盐酸小檗碱。同时，由于他克莫司血药浓度过高，可能导致肝肾及神经系统毒性，暂停他克莫司使用。两日后他克莫司血药浓度降至11.5ng/mL，于次日恢复他克莫司的使用，一周后重新达到稳态6～7ng/mL。（《盐酸小檗碱致他克莫司血药浓度升高1例》 2012）但此病例提示黄连素升高他克莫司血药浓度的证据不很充分，因为腹泻也可以使他克莫司浓度明显升高。

　　北美黄连又称白毛茛，为多年生草本植物，原产于加拿大和美东都地区。其药用价值主要由于高含量的异喹啉类生物碱，包括北美黄连碱、小檗碱、北美黄连次碱、坎那定等，此外还含有罂粟素、绿原酸、植物甾醇、树脂、挥发油等成分。北美黄连有抗菌消炎、收敛止血、愈伤、利胆等作用，在北美广泛用于治疗呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜炎症。白毛茛的提取物中含有约17mmol/L小檗碱，在对12名健康志愿者的临床研究中发现，连续28天每日摄入白毛茛提取物2700mg，CYP3A4和CYP2D6的活性均受到40%抑制。国内外大量研究表明北美黄连对CYP3A4和P-gp有诱导或抑制双向作用，低剂量时诱导，高剂量时抑制，并且可能通过PXR信号通路来发挥其作用。因此服用CsA的移植患者同时口服北美黄连提取物时，应注意监测CsA血药浓度。

　　黄柏素7-葡萄糖苷是台湾黄柏叶的主要成分，大鼠外翻肠囊法研究显示，黄柏素7-葡萄糖苷对P-gP的抑制有剂量依赖性；大鼠体内实验却发现黄柏素7-葡萄糖苷与CsA口服合用后，CsA的峰浓度降低77％，AUC下降56％。体内、外实验结论存在矛盾之处，说明黄柏素7-葡萄糖苷与CsA存在复杂而显著的相互作用，为确保CsA的药效，应避免CsA与黄柏素7-葡萄糖苷合用。

　　

三、甘草

　

　　甘草作为一种常用中草药，其主要成分包括甘草甜素、甘草次酸和甘草苷等。具有解毒、抗炎、抗病毒、镇咳、抗肿瘤、抗溃疡等作用。

　　近年来，国内外多项研究甘草及其主要成分（甘草甜素、甘草次酸和甘草苷）对人体CYPs和P-gp功能和表达的影响，结果表明甘草及主要成分可诱导或抑制CYP3A和P-gp功能。

　　Hou等在大鼠体内研究了甘草与CsA的相互作用，结果表明甘草提取物和其主要成分甘草甜素显著降低了CsA的生物利用度。当大鼠单次灌胃给予甘草甜素（150mg/kg）和CsA（2.5mg/kg）时，可显著降低CsA的Cmax（49.0%）和AUC（45.6%）（P＜0.05）。当大鼠单次灌胃给予甘草提取物（含有150mg/kg甘草甜素)和CsA时，可显著降低CsA的Cmax（81.3%）和AUC（78.2%）（P＜0.05）。当大鼠连续灌胃给予甘草提取物（含有150mg/kg甘草甜素，bid×7d)后，当单次给予CsA时，可显著降低CsA的Cmax（91.4%）和AUC（89.9%）。进一步机制研究发现甘草甜素可显著激活P-gp和CYP3A4的功能，从而降低CsA的生物利用度。

　　但在人体内甘草对CsA的药动学作用影响尚有待进一步深入研究。临床上出现了一些与动物实验不同的结果。

　　复方甘草酸苷注射液、复方甘草酸苷片和异甘草酸镁为临床常用的甘草酸类保肝药物。王羽等观察，使用保肝药物的肾移植受者，复方甘草酸苷注射液组24例，CsA谷浓度升高（149.68±57.94→262.68±93.37），服药后2小时浓度升高（730.02±174.15→1156.22±312.67）；复方甘草酸苷片组14例，CsA谷浓度升高（108.53±21.73→258.50±100.18），服药后2小时浓度升高（695.89±126.52→999.51±178.65）；异甘草酸镁组10例，CsA谷浓度升高（106.17±14.78→261.58±65.25），服药后2小时浓度升高（737.14±146.98→1038.15±143.45）。研究者分析，复方甘草酸苷注射液、复方甘草酸苷片和异甘草酸镁主要成分甘草酸二铵可抑制肝脏CYP2E1和CYP3A活性，因此使用上述保肝药物后会影响CsA在体内的代谢，导致CsA血浓度升高。（《肾移植手术后保肝药物对环孢素血浓度的影响》 2014）但同一作者此前曾报道，在对临床肾移植患者进行CsA血浓度监测过程中，发现应用复方苷草酸苷患者CsA血浓度往往低于未使用的患者，并且与自身相比CsA血浓度也低于未使用之前。（《联合用药对环孢素A血浓度影响的研究进展》 2012）这些情况说明，使用保肝药物期间，不只是肝药酶能影响药物的血药浓度，肝功能的变化对药物的代谢也可能起到很大的作用。

　　在肝功能受损的肾移植患者中，服用甘草甜素后，其西罗莫司的清除率降低。（《Population pharmacokinetics of sirolimus in de novo Chinese adult renal transplant patients》 2009）

　　

四、大黄

　

　　大黄主要有效成分为蒽醌类化合物，包括大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素甲醚、芦荟大黄素等。现代药理研究表明大黄中活性成分具有泻下、抗炎、抗菌抗病毒、降压、降脂、抗肿瘤等作用。

　　近年来，已有不少研究探究大黄及其主要活性成分（大黄素、大黄酸、大黄酚）对多种肝药酶（如CYPs)和外排转运体（如P-gp）的作用，但结果并不一致。Gao和Yao等研究表明，熟大黄对CYP3A发挥诱导作用。而另有报道，大黄提取物和大黄酸抑制CYP3A和P-gp功能。Yu等在大鼠体内研究了大黄（0.25，1.0g/kg）与CsA（2.5mg/kg)的相互作用，结果表明大黄两个剂量组均可显著降低CsA的Cmax和AUC（P＜0.05）；进一步机制研究提示大黄可激活CYP3A和P-gp功能。

　　纪松岗等报道，3例肾移植患者服用大黄制剂后引起CsA血药浓度异常增高，其中2例为服用大黄苏打片，1例服用牛黄解毒片(处方为：牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草等)。停用后环孢素血药浓度恢复正常。

　　其中一名肾移植术后患者因术后便秘遵医嘱服用大黄苏打片，此期间，患者服用CsA的剂量由9.5mg/kg/d依次减至8.5mg/kg/d、7.5mg/kg/d和6.5mg/kg/d、而CsA谷浓度却由359.17ng/mL逐渐增至451.46ng/mL、678.31ng/mL和884.84ng/mL，增加十分显著，超出正常值范围。推断CsA谷浓度异常增高可能与大黄苏打片的应用有关，所以让患者停用大黄苏打片，而应用果导片和番泻叶。停用大黄苏打片三天后，患者CsA的剂量虽只减少0.9mg/kg/d，但CsA的谷浓度却从884.84ng/mL减至443.44ng/mL。之后，患者随便秘症状好转，停用导泻药，并随着CsA的剂量调整，患者CsA的全血谷浓度趋于稳定，并维持在正常安全范围内(200～400ng/mL)。

　　研究者分析，大黄中含有的大黄蒽醌类衍生物具有抑制细胞色素P450酶的作用，因此提高了CsA全血浓度，大黄还能明显促进胆汁的分泌，胆汁能促进CsA的吸收，也可能提高了CsA的全血浓度。（《3例肾移植患者口服大黄制剂后引起环孢素全血谷浓度增高》 2005）

　　人体内大黄对CsA药动学作用有待进一步研究。

　　

五、银杏叶

　

　　银杏叶是临床上使用最为广泛的中草药之一，黄酮类和萜类内酯为其主要活性成分，其中黄酮类主要包括槲皮素、山奈酚、异鼠李素等，萜类内酯主要包括银杏内酯和白果内酯等。银杏叶提取物（GBE）具有抗氧化、抗血小板凝聚、调节血管活性、清除自由基、保护神经等药理作用。

　　近年来，大量研究显示银杏叶及其活性成分（槲皮素、白果内酯、银杏内酯）能够影响肝脏中CYP3A4、CYP3A5和P-gp的表达和功能，影响其他药物在体内的药动学及药效学结果。但这些成分（槲皮素、白果内酯、银杏内酯）对药物代谢酶和转运体的作用影响尚未得到一致的结论。体内和体外、动物体内和人体内研究结果常不一致。

　　在大鼠体内槲皮素可降低CsA的生物利用度，可能通过激活CYP3A4、P-gp发挥作用。Yang等研究表明银杏具有激活P-gp和CYP3A4的作用，进而显著降低灌胃给予CsA的Cmax（62%）和AUC(0-1)（51%）；而其对静脉注射CsA无影响。因此，在吸收部位银杏通过激活P-gp和CYP3A4的活性降低CsA的生物利用度。

　　但在人体内槲皮素可显著增加CsA的生物利用度，Choi等研究表明，8名男性健康受试者同时口服CsA（300mg)和槲皮素（5mgkg)后，与单独口服CsA比较，AUC增加18%；口服槲皮素（5mg/kg）30分钟后再单次口服CsA（300mg），AUC 增加36%；而连续口服槲皮素（5mg/kg，一天二次)3天后，再单次口服CsA（300mg），AUC增加47%。

　　银杏叶及其活性成分对CsA药动学的影响有待进一步深入研究，银杏叶制剂不同厂家间的成分、含量、比例也有差异，因此，银杏叶制剂与其它药物的相互作用会出现一些比较复杂的情况。据我所知，许多移植肾友服用银杏叶片，还没有听到对CsA浓度有影响的反映。小白鼠曾在移植网论坛（2014-4-13 10:05:42）发帖：“银杏叶片（胶囊）可以提高FK506浓度，服用说明书上的口服剂量就可以使服用的FK506浓度提高10倍！出现肾脏损害的移植朋友千万注意，不要服用银杏叶片（胶囊）保护肾脏！”移植患者服用CsA时，如同时服用银杏叶制剂，需对CsA血药浓度进行监测，并适当调整CsA剂量。

　　

六、贯叶连翘（St John's Wort，圣·约翰草）

　

　　贯叶连翘是藤黄科金丝桃属植物，又称贯叶金丝桃，其提取物常用于治疗轻、中度抑郁症。贯叶连翘中含有多种化学成分均具有一定的生物活性。其中，贯叶金丝桃素和金丝桃素为2个最主要活性成分。

　　贯叶连翘是一种对代谢酶（CYP3A4）和转运体（P-gp）作用显著的诱导剂，诱导作用主要与贯叶金丝桃素含量相关，而与金丝桃素关联性不大。贯叶金丝桃素激活PXR并诱导其下游靶基因表达，使CYP3A4和P-gp表达增强。

　　大量临床试验表明，贯叶连翘与CsA合用时可发生相互作用，可导致CsA血药浓度快速下降。例如，11例肾移植患者联合服用CsA和贯叶连翘（600mg，qd×l4d)后，CsA药动学参数明显改变：AUC(0-12)，Cmax和Ctrough分别下降46%、42%和41%。Ruschizka等报道，2例患者服用贯叶金丝桃治疗抑郁症，导致CsA血药浓度低于治疗窗而诱发心脏移植术后的急性排异反应。

    10名健康受试者参加了一项贯叶连翘对健康受试者体内他克莫司药动学参数的影响研究：试验分为2个阶段，在第1阶段(1～7天)，受试者于第1天口服单剂量他克莫司0.1mg/kg。在第2阶段(8～26天)，于第8天受试者开始口服贯叶连翘片剂，每次300mg，每日3次，连服18d。第22天，在口服贯叶连翘2h后，再次口服他克莫司0.1mg/kg。结果显示，合用贯叶连翘使他克莫司浓度-时间曲线下面积(AUC)由306.9(μg·h)/L降至198.7(μg·h)/L，表观口服清除率由349.0mL/(h·kg)升至586.4mL/(h·kg)；达到稳态时的表观口服分布容积由11.5L/kg升至17.6L/kg，最大血药浓度由29.0ng/mL降至22.4ng/mL；但他克莫司半衰期和达峰时间没有明显改变。

　　因此，贯叶连翘能明显降低CsA和他克莫司血药浓度，增加发生排斥反应的危险。临床应尽量避免合用贯叶连翘；如需合用则应及时监控血药浓度，增加给药剂量。

　　

七、绿豆、西瓜

　

　　绿豆为豆科菜豆属植物， 中医以种子和种皮入药，其性甘、味寒，有清热解暑、解毒的功效。

　　杨志豪等报道，7例肾移植患者均在夏季为解暑热，连续食用绿豆汤、绿豆粥或米饭等1～2周后门诊复查时，发现血CsA谷浓度降低。有1例发生急性排斥反应, 经甲基强的松龙冲击治疗后肾功能指标BUN、sCr恢复。经对6例患者的完整资料进行回顾性总结发现，食用绿豆食品后CsA血药浓度显著降低，平均降低(102.67±40.87)ng/mL，降幅为(26.60±5.85)％，同体前后比较有显著的统计学意义。作者认为，绿豆降低血CsA浓度的机制不清，可能通过增强肝脏或小肠上皮细胞CYP3A4酶活性等机制，增加CsA的代谢、降低CsA的浓度而起到“解毒”的作用。（《绿豆食品对肾移植患者血环孢素A谷浓度的影响》 2002）

　　左富姐等报道，1例患者肾移植后5年，食用绿豆汤，每日3次，每次量约250ml，持续1.5个月，其他饮食、生活习惯无明显变化，未出现漏服药物、腹泻等，出现乏力、纳差不适症状，检查FK506血药谷浓度偏低为3.4ng/ml，其他结果提示为急性排斥，予甲泼尼龙冲击治疗未能逆转，移植肾失功。（《绿豆食品降低肾移植患者他克莫司血药谷浓度1例报告》 2012）

　　黄新春对移植受者的个案试验，食用西瓜可使肾移植患者CsA血药浓度下降：女，56岁，肾移植后７年，在其一次监测CsA血药浓度谷值时，结果为92.87μg/L，怀疑偏低与近期食用西瓜有关。经患者知情同意，不改变给药方案和其他生活饮食习惯，停食西瓜10d后于上午8:00取样监测CsA血药浓度谷值106.8μg/L，取样后即开始每天约上午9:00～11:00，下午4:00～5:00食用约1.5kg的西瓜，其他生活饮食习惯和给药方案不变，于第4天早上8:00取样监测CsA血药浓度谷值91.14μg/L。再次停食西瓜后近2月CsA血药浓度109.16μg/L。（《西瓜使环孢素A血药浓度下降个案报道》 2007）

　　从上面的个例中可以看到，吃西瓜对降低CsA浓度的幅度不是很大（下降约14%），所以没大听说过夏天谁吃西瓜引起排斥等什么大问题。有人反映吃西瓜是降他克莫司浓度的，也有人反映不降浓度。在一个访谈节目中，许昕教授举了个例子，有位患者一顿吃半个西瓜，第二天的CsA浓度从140降到30（《2017版医保药目录专项解读：器官移植患者的三大利好》 2017）——下降这么大的幅度让人感觉有点夸张。

　　肝移植者憨豆精神曾试用海带绿豆汤降胆红素、止痒，一天吃两次每次一大碗，另吃两次西瓜，三次大剂量消炎利胆片，结果很快痒止，二便正常，仅6天时间，胆红素就恢复正常。之后除了继续服消炎利胆片，还每天吃海带绿豆(约十天)，胆红素一直稳定，但FK506的浓度却越走越低。后经肝穿检查，证实是发生了排斥。憨豆精神怀疑清热解毒可能把FK506也清解了一部分，之后便对海带绿豆等寒凉解毒之物心存疑虑。（西北移植论坛 2005）

　　绿豆、西瓜为夏季解暑良品，但以上事例提醒我们，夏季喝绿豆汤、吃西瓜要小心，尤其不宜大量地、连续多日地食用绿豆食品和西瓜。

　　有人说，绿豆的消暑之功在皮，解毒之功在内。以消暑为目的喝绿豆汤时，不要把豆子一起吃进去，只要光喝清汤（煮的时间不要太长，不要把绿豆煮烂，生绿豆加凉水煮开，旺火再煮五六分钟即可）就可以达到很好的消暑功效。煮得酥烂的绿豆汤色泽浑浊，消暑效果较差，但具有良好的清热解毒功效，能够利尿下气，排除体内毒素。但绿豆皮与绿豆肉对CsA血药浓度是不是会有不同的影响，则没有实证资料，聊备于此，“以观后效”。

　　

八、野菊花、（金银花？）

　

　　唐燕雷曾报道，两位肾移植患者坚持定期复查，免疫抑制剂浓度一直维持在较平稳水平，因为他们觉得自己最近“上火”，喝过野菊花茶，想来“降降火”，结果发生急性排斥反应。文章报道，野菊花会抑制免疫抑制剂的吸收，从而诱发机体对移植物的排斥反应。（《肾移植患者：慎饮野菊花茶》 2008）

　　菊花与野菊花为菊科菊属近缘植物，但在生长环境、形色、功效等方面有所区别。有肾移植患者平时饮用菊花水但喝的不多，增加饮用量后他克莫司浓度低至1.8，停饮菊花水后，浓度升至4.5。（中庸与肾移植博客 2015）有移友反映，身边有病友因长期饮菊花茶（即菊花泡水）引起慢排，教训深刻。（移植网论坛 2012）

　　菊科植物紫锥花又名松果菊、紫锥菊，在美国是很受欢迎的药用草本植物，也是最畅销的保健食品之一。紫锥花提取物体外抑制CYP3A4，人体临床研究显示对药物代谢造成很小的影响。（《Cytochrome P450 enzyme, and transport protein mediated herb–drug interactions in renal transplant patients: Grapefruit juice, St John's Wort – and beyond!》 2008）紫锥花含有免疫增强物质，野菊花、菊花是否也含有免疫增强物质呢？

　　动物试验表明，野菊花多糖可增强环磷酰胺所致免疫功能低下小鼠的免疫功能。（《野菊花多糖对小鼠免疫功能低下的保护作用》 2012）体外试验表明，菊花中的菊花多糖和绿原酸可调节肠道淋巴细胞分泌TNF-α和γ-IFN，提高细胞免疫，具有免疫调节功能。（《菊花多糖和绿原酸免疫调节作用的研究》 2008）

　　有病例报告，菊科植物紫菀茶增加肾移植患者CsA浓度。（《Herbal teas interfere with cyclosporin levels in renal transplant patients》 2005）

　　孙成春等回顾性分析两组(各11例)器官移植患者合用和未合用三九感冒灵冲剂后发现，服用三九感冒灵冲剂组CsA血药浓度降低。11例肾移植术后10～76个月的患者均在感冒后服用感冒灵冲剂，服用方法为每次10克，3次/天，连续服2～4天，在服药后1周内门诊复查。分析发现，11例患者服用感冒灵冲剂后CsA全血谷浓度降低，幅度达25.77%～36.66%。由于用药时间比较短，服用感冒灵组11例受者的肾功能没有发生明显变化，血清肌酐、尿素氮值维持在原来的正常水平，服用感冒灵冲剂前后的CsA用量没有进行调整。（《感冒灵冲剂对肾移植受者环孢素A全血谷浓度的影响》 2005）三九感冒灵冲剂（颗粒）由金盏银盘（即金银花）、野菊花、岗梅、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因等组成。其中，金银花、野菊花二味药值得怀疑。

　　孙军等观察以板蓝根、大青叶、金银花为主药的中成药对肾移植患者CsA血药浓度的影响。采用回顾性对照研究方法，设治疗组15例与对照组30例，使用重复测量设计，观察组内、组间的差别。血药浓度分析方法为荧光偏振免疫分析（FIPA）。结果显示，患者服用上述中药后1周内，CsA血药浓度显著低于患者本人的稳态值，平均下降幅度达53％；服药组患者CsA血药浓度均值也显著低于未服药患者。目前虽尚未发现服用此类药物引发排异反应的病例，但这种风险是存在的，对此必须给予足够重视。因病例数有限，目前尚不能确定清热解毒类中药引起CsA血药浓度下降可持续多长时间，其产生机制目前也无定论，对此有待深入研究。（《清热解毒类中药对环孢素血药浓度的影响》 2006）

　　牛玉坚等指出，若采用中药方案，则最好在服用3-4天后检测免疫抑制剂血药浓度，因有些中药对血药浓度影响较大，而板蓝根颗粒在应用中未发现对血药浓度有明显影响。（《器官移植受者预防H7N9重要提示》 2013）

　　双黄连（咀嚼片、胶囊、口服液等）由金银花、黄芩、连翘组成。具清热解毒功效，用于风热感冒发热，咳嗽，咽痛。王守春波等报道，10例肾移植受者服用双黄连前后CsA血药浓度差异无显著性，表明双黄连对肾移植受者CsA血药浓度无显著影响。（《双黄连对肾移植受者环孢素A血药浓度的影响》 2005）

　　金银花主要成分有绿原酸、咖啡酸和芦丁等。体外试验表明，金银花提取物、绿原酸、芦丁对药物代谢酶CYP3A4有抑制作用，且金银花提取物和绿原酸对该酶的抑制作用不可逆，咖啡酸的抑制作用很弱，几乎不会导致药物相互作用。（《金银花提取物及主要成分对药物代谢酶CYP3A4的活性抑制作用研究》 2012）但我们知道，体外试验结果往往是与实际情况不一致的。

　　

九、雷公藤多苷

　

　　雷公藤为卫矛科雷公藤属植物，雷公藤根芯提取物雷公藤多苷为我国首创的免疫抑制剂，其主要活性成分为雷公藤甲素(triptolide)。张显杰等实验发现，雷公藤甲素可使CsA中央室的Vc及CLs明显增大，差异有统计学意义，但对CsA的AUC及半衰期(t1/2)均无影响。

　　黄云等研究发现，在用雷公藤多苷治疗肾移植术后蛋白尿的同时，升高CsA的血药浓度，常规组（lmg/kg/d，分3次服用）、半量组（0.5mg/kg/d，分3次服用）的CsA血药浓度均比对照组高，差异有统计学意义。为避免CsA毒性作用，应降回到原来的血药浓度，必须减少CsA的用量。（《不同剂量雷公藤多苷治疗肾移植后蛋白尿临床研究》 2008）

　　鉴于雷公藤多苷具有免疫抑制作用，在原有免疫抑制方案中增加雷公藤多苷治疗蛋白尿，以及撤减雷公藤多苷时，除了应及时监测CsA浓度外，还应充分考虑雷公藤多苷对总免疫抑制力的影响。

　　

十、葡萄柚及柑橘类水果

　

　　葡萄柚，又称西柚、胡柚、番柑，是一种芸香科柑橘属植物的果实。葡萄柚果实比一般柚小皮较薄，常多果成串，状似葡萄，所以称之为葡萄柚。

　　葡萄柚汁含有黄酮类、呋喃香素香柠檬素和6'7'-双氢香柠檬素，可能是抑制CYP3A4的主要活性成分。由于葡萄柚汁的一些成分是不可逆的CYP3A4抑制剂，在饮用一杯葡萄柚汁后，就能抑制肠道CYP3A4活性达1d。此外，葡萄柚汁对P-gP的抑制作用可能是影响CsA口服吸收的另一种机制。

　　Mangano NG等在大鼠实验中发现葡萄柚汁与CsA(5mg／kg)口服合用时，能使其浓度-时间曲线下面积(AUC)和达峰血药浓度(Cmax)分别提高31％和20％，而橙汁对CsA的药动学参数无任何影响。

　　Hermann M等考察肾移植患者合用葡萄柚汁对CsA及其体内2种羟化代谢物的药动学影响。结果发现，单次合用葡萄柚汁能显著提高CsA的AUC0-12h但对Cmax和达峰时间(tmax)无显著影响，一种代谢物的AUC0-12h和Cmax显著降低(22±11)％和(36±6)％；而另一种代谢物的AUC0-12h提高(13±14)％，说明葡萄柚汁能显著提高肾移植患者口服CsA的生物利用度，对2种主要代谢物的生成和消除有不同的影响作用。

　　Lee M等发现，葡萄柚汁对CsA的影响具有种族差异，其与CsA单次口服合用后，能使美国黑人受试者口服CsA的Cmax和AUC分别提高39％和60％，而白人受试者的Cmax和AUC分别提高8％和44％，试验中还发现美国黑人CsA的绝对生物利用度较白人低21％，而合用葡萄柚汁消除了这种差异，说明葡萄柚汁对美国黑人服用CsA的生物利用度提高程度高于白人。这种差异是否与肠道、肝脏的CYP3A4或P-gp基因型有关尚不清楚。

　　已有超过30种药物被证实与葡萄柚之间的相互作用。早在1996年国外就有报道，摄取葡萄柚（西柚）汁可导致FK506谷浓度升高300%。尚亚飞等对肝移植服用FK506的患者进行用药干预，给予FK506同服葡萄柚（西柚）汁250ml Bid，一周后平均谷浓度升高至250%。

    有国外病例报道，一名体重为63kg的44岁成年男子在接受肾移植手术后，开始服用由甲泼尼龙(12mg/d)、他克莫司(6mg/d)和硫唑嘌呤(50mg/d)组成的免疫抑制剂。三个月后，患者的他克莫司血药浓度一直稳定于8～10ng/mL。然而5个月后，监测到他克莫司的血药浓度突然增加至25.2ng/mL。患者近期免疫抑制剂用量未曾改变，且未服用其他药物，只是在抽血前一天晚饭后食用了将近100g自己花园种植的葡萄柚。将他克莫司的剂量减小到5mg/d一周后，患者的他克莫司血药浓度稳定于10ng/mL。（《Co-administration of grapefruit juice increases bioavailability of tacrolimus in liver transplant patients:a prospective study》 2009）

　　葡萄柚对CYP3A4或P-糖蛋白的作用可持续长达72小时，因此在使用可能与葡萄柚产生相互作用的药品之前72小时，应避免葡萄柚制品。由于基因多态性的影响，患者食用葡萄柚后对CYP3A4或P-糖蛋白作用的程度是较难预测的，并且葡萄柚品种多样，葡萄柚及其果汁活性成分的含量也是较难控制，因此有些学者提出的利用服用葡萄柚汁作为提升药物血药浓度的方法，还需谨慎施行。   

　　葡萄柚（西柚）是口服药物的一大的威胁，所有柑橘类水果及其果汁，例如柚子、柑橘、橙子、柠檬、柳丁（甜橙、晚仑西亚、柳橙、锦橙、血橙、脐橙、无酸橙等）等，它们也会影响药效。

    酸橙(seville orange) (Citrus aurantium Linn.)含有香柠檬素和6'7'-双氢香柠檬素，有可能和通过CYP3A4代谢的药物产生相互作用。来檬(1ime) (Citrus aurantifolia Swing.)可使服用非洛地平人群的血药浓度升高。Jaffa sweetie果汁[Jaffa，以色列柑橘国家品牌；Sweetie，柑橘类产品，外观如西柚，但果肉更类似于文旦（柚子），其口感甜、籽不多。]中呋喃香豆素的组成与含量基本相同，对CYP3A的抑制强度也相当；日本红柚（Japanese red pommelo）、琯溪蜜柚和金柚的果汁中呋喃香豆素组成相似但含量较低，对CYP3A的抑制强度也较弱；常山胡柚、甜橙与宽皮橘（mandarins）果汁中呋喃香豆素种类少且含量极低，且多数对CYP3A无抑制作用。

　　国外有对中国本土柚子(又名文旦)与CsA的相互作用研究，结果表明，食用250克文旦果肉会引起环孢素服用后的血药浓度轻度增加，但程度不像葡萄柚（西柚）汁能显著升高CsA血药浓度那样强烈。

　　柑橘属植物的果皮或果实含较多黄酮类成分，为考察其对CsA药动学参数的影响，Hou YC等将枳壳或化州橘红的水煎液与CsA(10mg／kg)同时给猪喂食，交叉实验发现，枳壳和化州橘红水煎液能使CsA的Cmax提高64％和79％，化州橘红水煎液能使CsA的AUC提高97％，此外还发现共服枳壳组和化州橘红组中分别有1/5和3/5的实验动物产生CsA的急性毒性反应。因此，二者合用时应密切监控CsA的血药浓度并及时调整剂量。
  
　　徐霞等报道，患者，男，60岁，肾移植术后13年，因高脂血症，近来每天用柠檬和山楂泡水喝，监测2次血药浓度，分别为62.00、54.82ng/ml，偏低于平时平均浓度（72.0±1.0）ng/ml。不改变给药方案和其他生活饮食习惯，停用柠檬、山楂，10天后监测CsA全血谷浓度为74.07ng/ml，恢复到以往正常水平。（《口服柠檬、山楂致肾移植患者全血环孢素A谷浓度降低1例》 2013）此报道属个案报道，作为结论证据不足，但有人草率引用这个资料，把柠檬列为降低CsA浓度的水果，实在很不妥当。

　　举个例子：一肝友，春节期间，每天从一棵盆栽上摘一个柠檬，挤汁于红茶里喝，3月初检查雷帕浓度8.26，明显高于以往的5.6～6.5之间（喝柠檬水后出现口腔溃疡，头皮长“大包”，腹胀，食欲差，易倦等症状）。把雷帕从1.2mg减到1.0mg，4月1日，再检查雷帕浓度9.00，比三月份的结果还高0.74。于是自4月1日停止柠檬茶，虽然还没有检查雷帕浓度，但感觉上已经产生了变化。每一顿饭前又恢复了饥饿感，头部新生的“大包”不再出现，口腔溃疡已痊愈。雷帕浓度待检查。（移植网 2012）

　　又闻一肾友，术后一年多，每天上班用鲜柠檬切片泡水当茶喝，连续20多天，结果FK506浓度从5点多降到2点多，且出现蛋白尿1+。停用柠檬泡水当饮料后浓度回升。（微信 2018）

　　

十一、葡萄、葡萄汁、葡萄酒

　

　　已知葡萄柚会明显提升CNI药物的血药浓度，葡萄柚是一种水果，但可能有人会因为“葡萄柚”这个名称把它误为葡萄、柚两种水果，以致在许多移植后健康管理资料中葡萄也被警示为可以提高CNI药物浓度。

　　大多人说吃葡萄是不影响浓度的，但也有人说吃葡萄提升了浓度，有人怀疑这可能与葡萄的品种有关。葡萄果肉、葡萄皮所含成分有差异，吃葡萄通常不吃葡萄皮，这有可能是吃葡萄不影响CsA浓度的原因吗？

　　有研究证实，以葡萄为原料制成的红酒能够提高CsA的清除率，降低全血CsA的浓度。为什么是红葡萄酒而不是白葡萄酒呢？原因可能就在于红葡萄酒与白葡萄酒存在成分上的差别：红葡萄酒是先发酵后压榨，在发酵过程中葡萄皮、葡萄籽中的色素、单宁、白藜芦醇等成分能够大量溶出；而白葡萄酒是先压榨出葡萄汁液再发酵，皮肉分离，色素、单宁、白藜芦醇等成分就很少了。

　　体外试验表明，红葡萄酒和含白藜芦醇的葡萄酒可抑制CYP3A4，但体内实验表现出了相反的结果。Tsunoda SM等报道，12例健康志愿者单剂量口服合用CsA(8mg/kg)与12盎司的红葡萄酒或饮用水，经2周期交叉试验发现，红酒能使CsA的口服清除速率提高50%，AUC下降30%，Cmax下降36%，但不影响其体内t1/2β。体外试验发现，CsA在红酒中的溶解度较水中小，推断红酒可能影响CsA在肠道内的吸收能力，而不是影响其体内消除过程。但不排除红酒存在对CYP3A4和P-gp潜在的诱导活化作用，因红酒含有的部分多酚类化合物(如白藜芦醇、邻苯二酚和槲皮素)可能会通过调控CYP3A4和P-gp来影响CsA的药动学。

　　红酒影响CsA浓度，也许还有酒精——乙醇的作用。乙醇能诱导肝脏的药物代谢酶CYP3A4，使某些药物在体内的代谢加快，从而降低这些药物的疗效。但乙醇对肝药酶的影响又比较复杂，有人说，长期饮酒可以诱导肝药酶，偶尔喝酒时可抑制肝药酶从而抑制一些药物的代谢；过度的酗酒与适量的饮酒对肝药酶的产生的影响也是不同的，过度酗酒会影响体内代谢，加重CsA的潜在毒性。

　　Vera L等研究了单次给予紫色葡萄汁对健康志愿者CsA口服生物利用度的影响。志愿者接受200mg CsA软胶囊和200mL紫色葡萄汁或水，结果紫色葡萄汁使CsA AUC显著下降30%，Cmax下降28%。但达到血药峰值的时间和药物的消除半衰期没有受到影响。紫葡萄汁降低CsA的AUC和Cmax，而半衰期没有改变，表明紫色葡萄汁影响CsA的吸收而不是药物消除。由于药物生物利用度可降低30%，导致血药浓度水平低于药物治疗窗口，因此应避免以紫色葡萄汁送服CsA。研究者建议服用CsA和饮用紫葡萄汁之间至少间隔2小时。（《Influence of purple grape juice in cyclosporine bioavailability》 2010）这个研究的结果与红酒影响CsA浓度的结果是一致的。那么，所谓的葡萄提高CsA浓度的传说可能就是个讹传。

　　还有，网络中流传一个消息：“葡萄汁可以帮助器官移植手术患者减少排异反应，促进早日康复。”这个传说不知有何根据，难道也是个讹传吗？

　　有个案报道，33岁，女性，服用了超10倍推荐剂量的葡萄籽浓缩剂（grapefruit seed concentrate）（每100ml含3000mg VitC，400mg生物黄酮），一天后又服用了一片双氢麦角胺（0.5mg），导致麦角胺中毒所致全身大血管痉挛。麦角类药物通过细胞色素P4503A代谢，同工酶抑制剂能够增强麦角类药物的生物利用度。因此怀疑葡萄籽含有P450 3A同工酶抑制剂，进食大量葡萄籽浓缩剂增加了双氢麦角胺的生物利用度，最终导致中毒（即使服用正常剂量麦角胺）。（《Neurol Clin Pract：麦角胺中毒导致全身大血管痉挛》 2018）

　　

十二、茶

　

　　茶所含有的某些成分往往能与药物相互作用,对药效产生一些不良影响。茶水中含有约10%鞣质，鞣质在人体内分解成鞣酸，鞣酸会与生物碱类药物、金属盐类药物（铁、钙、铋、锌等）形成沉淀，大大降低药物的吸收量。茶中的咖啡因和茶碱，与苯巴比妥、氯丙嗪等中枢抑制药存在药理作用上拮抗作用，可使药效大为减低或反转。茶中的咖啡因会刺激胃酸分泌，加剧药物的胃肠道毒副作用等，甚至诱发胃出血、胃穿孔。因此，专家建议：大部分药物在服用前后2小时内不宜饮茶，特别是生物碱类药物（如黄连素）、抗菌药（如四环素类药）、非甾体消炎药（如阿司匹林，布洛芬）、强心苷类药物（如地高辛）、镇静催眠药（如佐匹克隆，舒乐安定）等药物。

　  临床前研究发现，绿茶中含有的儿茶酚和没食子儿茶素-3-没食子酸酯可以调节CYP3A4的活性。红茶和绿茶体外抑制CYP3A4，但在对健康志愿者的研究中，去咖啡因的绿茶对CYP3A4没有影响。

　　国外临床病例报道：一位58岁的男性患者在接受肾移植手术后，口服他克莫司1mg/d。患者的他克莫司的血药浓度在饮用1L绿茶后，从9.4ng/mL升高至17.6ng/mL，并于停止饮用绿茶的12天后，其血药浓度重新稳定于10.5ng/mL。经基因型检测，该患者的基因型为等位基因CYP3A4*1B和CYP3A4*1O，这种基因型为药物低代谢基因型。研究者分析，尽管从这个病例中，我们不能区分绿茶中的活性成分没食子儿茶素-3-没食子酸酯是影响CYP3A4活性还是P-gp的活性，但是这个病例提醒我们要密切监视基因型为低代谢的患者的他克莫司血药浓度，以防患者服用其他药物或食物导致他克莫司血药浓度的异常升高。

　　我们很多吃他克莫司的移友是喝茶的，也没有听说过喝茶对他克莫司浓度有多大的影响。在这个例子中，除了基因型的因素外，那个人是不是喝的太多了——“1L绿茶”。另外，饮料中的食品添加剂对CYP450酶代谢有没有影响，因没有见到什么研究资料，就不好妄加揣测了。

　　适量饮茶一般不会有什么问题，过量饮茶则可能对一些人有害。2015年曾有新闻报道，美国一男子每天都饮用16杯冰茶（约4升）造成肾衰。该患者每天饮用16杯茶，每日的草酸盐摄入量超过1500mg——该水平将近是美国人均摄入量的3～10倍，草酸盐沉积严重损害了他的肾脏。专家建议，每天喝茶叶不能超过10克左右，每次喝茶叶不超过5克；不要空腹喝茶，否则会有更多的草酸盐吸收，形成结石的几率比较高；泡茶水温最好在70～80℃，等水凉到60℃时再喝，这样茶叶有益成分释放得更加充分；茶水不要凉着喝，因为茶叶变凉之后，草酸钙的含量会更高；等等。

　　

十三、柴胡

　

    周燕等报道，13例肾移植术后病人，合并用药等其它因素不变，加服小柴胡冲剂2包，tid，口服2d后，测定血药谷浓度。结果服小柴胡冲剂后CsA浓度与服药前相比，除个别降低外，余明显升高，两者差异有显著性。停药后5天所测CsA浓度与服小柴胡冲剂后浓度相比降低也较明显，与稳态时血药浓度相一致。体外干扰试验表明小柴胡冲剂对CsA血药浓度测定方法无干扰，在体外对全血中CsA浓度无影响。作者报道曾见肾移植术后1年的病人因感冒服小柴胡冲剂后引起CsA中毒（其它合并用药等因素未变）。（《口服小柴胡冲剂对肾移植病人环孢素A血药浓度的影响》 1999）

    裴保香等报道感冒清热冲剂引起CsA血药浓度升高2例。患者1，男，38岁。1995年12月接受肾移植，术后长期服用CsA，现阶段每天200毫克分两次服，监测血药浓度3次，维持在138.42～203.56ng/ml，患者一般情况较好。因感乏力、全身不适，自服感冒清热冲剂（北京同仁堂，批号：19990313）两袋。第2天早晨常规监测CsA浓度，发现谷浓度达736.42ng/ml，停用感冒冲剂，第4天后再测血药浓度为140.27ng/ml，其他并用药物未调整。患者2，男，45岁。1995年12月肾移植，口服CsA每天225毫克，监测血药浓度为295.67ng/ml，因头痛、鼻塞加服感冒清热冲剂（北京同仁堂，批号：2000418）1袋连服2天。第三天测CsA血浓度为947.01ng/ml。即停服感冒清热冲剂，CsA停服1次，其他并用药未变，1周后测CsA浓度为318.26ng/ml。上述两例均是在调整CsA口服剂量一段时间后，血药浓度基本上稳定时，因感冒加服感冒清热冲剂，而使CsA血药浓度骤然上升，且升幅较大。（《感冒清热冲剂引起环孢素A血药浓度升高2例》 2002年）

    陈建荣等用健康家兔8只，采用自身对照法，分别服用CsA[CsA胶囊：批号20070526，商品名田可，规格25mg／粒，华北制药集团有限责任公司] 24mg/kg/d + 感冒清热冲剂[感冒清热冲剂：批号20070912，规格12g／袋，北京同仁堂科技发展股份有限公司] 560mg/kg/d，于末次服药12 h后分别测定CsA血药浓度。结果单用CsA家兔血药浓度为(63.59±12.02) μg/L，联用感冒清热冲剂CsA血药浓度为(119.81±21.05) μg/L，两者比较有显著性差异，提高了23％。（《感冒清热冲剂对环孢素A血药浓度的影响》 2009）

    感冒清热冲剂由柴胡、荆芥穗、薄荷、防风、紫苏、葛根、桔梗、苦杏仁、白芷、苦地丁、芦根等成分组成，具有疏风散寒、解表清热的功能，用于风寒感冒引起头痛发热、咳嗽咽干、全身酸重、鼻流清涕。小柴胡冲剂由柴胡、黄芩、姜半夏、党参、生姜、甘草、大枣组成，解表散热，疏肝和胃，用于外感病，邪犯少阳证，症见寒热往来、胸胁苦满、食欲不振、心烦喜呕、口苦咽干。

　　两者有共同的主成分，即柴胡，它具有发表和里、疏肝解热、调经等作用。柴胡是否具有影响CsA血药浓度的作用尚待进一步研究。

　　

十四、水飞蓟

　

　　水飞蓟素是水飞蓟提取物中的主要成分，长期以来用于治疗肝脏疾病。体外试验表明，其对P-gP、CYP3A4均有抑制作用，且抑制强度与剂量有关。由于其50%抑制浓度（IC50）非常高，在健康人群中未发现其对P-gP、CYP3A4底物药物咪达唑仑、雷尼替丁、硝苯地平、茚地那韦的相互作用。但在一项群体药动学研究分析中发现，在肝功能受损的肾移植患者中，服用水飞蓟制剂可降低西罗莫司的清除率。（《Population pharmacokinetics of sirolimus in de novo Chinese adult renal transplant patients》 2009）这可能是由于水飞蓟素本身在肝损患者体内发生积蓄，达到较高的浓度，从而对P-gP和CYP3A4产生抑制作用。

　　实际上，我们发现许多移友服用水飞蓟制剂益肝灵能够轻度降低CsA、他克莫司血药浓度，复方益肝灵含有五味子，则对CsA、他克莫司血药浓度影响较小，或对升高或降低浓度的作用不很确切。这与体外试验的结果不一致，可能与水飞蓟制剂对肝功能的改善有关吗？肝功能、肝药酶、药物代谢之间可能存在复杂的关联，导致药物相互作用方面出现不同的结果，使保肝药物对免疫抑制剂血药浓度的影响出现复杂的变化。

　　另有体外试验表明，水飞蓟对淋巴细胞增殖起到增强免疫应答的作用，但在人体内会不会起到如此的作用或者起到多大的作用则不得而知。

  　

十五、大蒜

　

　　大蒜主要活性成分为含硫有机化合物。大蒜素是大蒜中主要的天然生物活性成分，具有多种生物学作用，包括抗炎、抗溃疡、降压、降脂、降糖、抗肿瘤和提高机体免疫力等药理作用。此外，研究还发现大蒜提取物在肾移植患者或大鼠体内可显著缓解CsA导致的肾毒性或高脂血症。

　　体外研究表明大蒜可调节CYP3A和P-gp活性，但并未得到一致的结果。人体内研究表明大蒜提取物可诱导肠道P-gp表达，而对肠道和肝脏CYP3A4无作用。

　　50例肾移植患者咀嚼或吞咽一瓣大蒜（1g）两个月，结果表明咀嚼大蒜可以降低总胆固醇，三酰甘油，丙二醛和血压，对心血管疾病可能有重要的防治作用；但对CsA血药浓度无作用。（《Comparison between swallowing and chewing of garlic on levels of serum lipids, cyclosporine, creatinine and lipid peroxidation in renal transplant recipients》 2005）
　　
　　因此，肾移植患者服用CsA时，服用大蒜制剂具有一定益处，可缓解CsA导致的毒副作用。然而，谚云：大蒜有百益而独害目。印度科学家研究，大鼠过量食用鲜大蒜可致肝损伤，并推断出成人（体重为50公斤的人）的大蒜泥安全剂量为12.5克/天。在吃蒜泥时加些醋或者盐进行解毒，可以减轻大蒜中毒的可能性。（《每天吃12.5克大蒜易致肝损伤》 2010）

　　

十六、生姜

　

　　生姜既是一种调味品，同时也是一种中草药，其主要成分包括萜类挥发油、姜辣素、二苯基庚烷和黄酮等。现代药理研究证实，生姜具有抗氧化、抗肿瘤、强心、保护胃黏膜、镇咳、消炎、防晕止吐等多种功效。体外试验表明，姜对淋巴细胞增殖有免疫抑制作用。

　　体外研究表明生姜及其活性成分（6-姜辣素、8-姜辣素、10-姜辣素、6-姜烯酚、8-姜烯酚、10-姜烯酚等）具有抑制CYP3A4和P-gp活性的作用。另有研究证实生姜活性成分（姜辣素）具有抑制P-gp的功能，进而抑制一些抗肿瘤药的外排来发挥化疗增敏作用。

　　Chiang等研究了大鼠体内生姜汁对CsA药动学的影响。结果表明，同时灌胃给予生姜汁（5mL/kg）和CsA，则可显著降低CsA的Cmax（70.9%）和AUC(0-1)（63.1%）；而提前2h灌胃给予生姜汁后再灌胃给予CsA，CsA的Cmax和AUC(0-1)分别降低51.4%和40.3%。但生姜汁对静脉注射CsA的药动学无影响，提示二者相互作用发生在吸收部位，且可能与生姜汁对胃肠蠕动影响有关。

　　上述体外研究和动物实验表现出一种矛盾的结果，动物实验结果也往往不完全与人相同，实际上，人们服用生姜制剂的剂量也可能不足以达到影响CsA血药浓度的程度，即使为驱寒而服用姜汤，从服用剂量和短时间服用的情况来看，对CsA也不会造成太大的影响。

　　服用生姜虽有一些好处，但也要注意，生姜中含有致肝癌的成分黄樟素，烂生姜的黄樟素含量更高。

　　

十七、姜黄素

　

　　姜黄素是从中药材姜黄中提取的一种植物多酚，是咖喱粉中的一种黄色色素，被广泛用作食品染料和防腐剂，具有抗肿瘤和抗炎作用，在传统印度医药中被广泛用于治疗各种疾病。

　　现代研究发现，姜黄素是P-gp的抑制剂，且合用时姜黄素能增强CsA免疫抑制能力。Chueh SC等通过大鼠器官移植模型发现，姜黄素与CsA合用对免疫抑制有协同作用。Deters M等发现，大鼠口服姜黄素(100mg／kg)，同时腹腔注射CsA(10mg／kg)后，姜黄素不能提高CsA血液中的浓度和胆汁排泄率，但能使CsA主要代谢物的浓度降低1/2，及胆汁排泄率显著提高。姜黄素对CsA及其代谢物的药动学有不同的影响作用，这是否与姜黄素对P-gp有复杂的调控作用有关尚不清楚。

　　虽然姜黄素对p-gp有抑制作用，但对CsA药动学性质影响较小，二者合用的临床意义尚待研究。

　　

十八、黄芩

　

　　黄芩是我国传统常用中药，其主要化学成分是黄酮类化合物黄芩苷和黄芩素，另有挥发油、萜类化合物、多糖、β-谷甾醇、苯甲酸等，其中黄芩苷为主要有效成分。黄芩及其有效成分具有广泛的药理作用，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤和免疫调节等，尤以抗细菌/真菌作用最为显著。

　　尽管不少研究报道了黄芩及其主要有效成分（黄芩苷、黄芩素）对CYP3A4和P-p的作用，但体内、体外结果并不完全一致。

　　体外研究表明黄芩素可通过核受体PXR和CAR诱导CYP3A4和MDR1基因mRNA的表达；但黄芩苷对CYP3A4和MDR1基因表达无影响，最近在Caco-2细胞的实验却表明黄芩素下调P-gp的表达（P＜0.01），黄芩苷对P-gp无影响。而体内研究表明黄芩苷和黄芩素均通过抑制CYP3A4和P-gp而与其他药物（如尼非地平、尼莫地平）发生相互作用。
　　
　　Lai等研究大鼠灌胃给予黄芩及其主要有效成分黄芩苷和黄芩素对口服CsA药动学的影响。结果表明黄芩煎剂（1g/kg和2g/kg）显著降低CsA的Cmax（62.9%和79.6%）和AUC(0-540)（55.2%和82.0%）（P＜0.05）。相反，黄芩苷和黄芩素（112umol/kg）显著增加CsA的Cmax（408.1%和87.5%）和AUC(0-540)（685.3%和150.2%）（P＜0.01）。并且黄芩煎剂对静脉注射给予CsA的药动学无影响，提示二者在肠道吸收部位发生相互作用。

　　因此，为确保CsA使用的有效性和安全性，应避免同时口服CsA和黄芩制剂。同时需进一步在人体研究黄芩及其主要有效成分对CsA的作用。

　　

十九、桑黄

  

　　桑黄为我国传统真菌类中药，古方用于治疗血淋、崩漏带下、脾虚、泄泻等症。现代研究结果表明，桑黄具有抗癌、抗肝纤维化、抗氧化等药理作用。对药用真菌桑黄进行化学成分研究，从桑黄中分离鉴定了5个黄酮和两个香豆素类化合物。有研究结果表明，黄酮类化合物对CYP450酶有抑制作用，因此桑黄与他克莫司联合应用，会出现使他克莫司血药浓度升高的现象。

    有文献报道，对桑黄提取液、还原型辅酶Ⅱ、细胞色素P450酶进行37℃，5min的预培养。加入荧光基质，在37℃培养后测定了代谢物的荧光强度。对此时的代谢抑制率和同时加入了细胞色素P450酶和荧光性基质培养的代谢抑制率进行了比较。结果，桑黄提取液对CYP2C9、2D6、3A4的抑制率明显增大。因此，可以认为桑黄提取液对这些酶产生抑制作用，应该注意桑黄与他克莫司之间的相互作用。

　　

二十、薄荷油

　

　　薄荷油是一种复杂的混合物，主要成分是薄荷醇。体外实验发现，薄荷油可抑制CsA的代谢。Wacher VJ等将薄荷油(100mg／kg)与CsA(25mg／kg)口服合用于大鼠，发现薄荷油能使CsA的Cmax从0.60mg／ml升高到1.6mg／ml，升高266.67％，AUC从8.3(mg·h)／ml升高到24.3(mg·h)／ml，升高292.77％，Ｔmax从2h延长到6h，而半衰期(t1/2)(10h)和平均滞留时间(MRT)(15h)不变。实验中将酮康唑与CsA合用时发现，酮康唑对CsA药动学参数的影响小于薄荷油影响程度。由于酮康唑可抑制肠道内CYP3A4，减少CsA的首关代谢，但对CsA的吸收程度无显著影响，因此推断，对CYP3A4的抑制作用不是薄荷油提高CsA口服生物利用度的唯一途径．是否存在对P-gp的调控作用尚待进一步研究。

　　

二十一、其他

　

　　槲皮素具有抗氧化作用，许多果蔬、中草药(如苹果、胡萝卜、葡萄柚汁、槐花蜂蜜)均含有这种活性黄酮类成分。槲皮素被认为是CYP3A4的抑制剂和P-gp的调控剂，为研究其对CsA的药动学影响，Hsiu SL等将槲皮素(50mg／kg)与CsA(10mg／kg)同时给猪和大鼠喂食，发现CsA的AUC均显著降低，然而大鼠外翻肠实验证明，槲皮素对肠道P-gp存在抑制作用。体内、外实验结论存在矛盾之处，说明槲皮素对csA的药动学有复杂的影响作用。总之，CsA与槲皮素或含有槲皮素的食物成分、植物药材合用时，应密切监测CsA的血药浓度。

　　陈刚毅等报告，以健脾和胃为主的参苓白术散（太子参、茯苓、山药、神曲、麦芽各15，白术、扁豆、陈皮、大枣各10，砂仁、甘草各6g。每天1剂，水煎服，2周为1疗程。）可持续提高肾移植术后脾虚型患者（22例）的CsA血药浓度，减少排斥反应发生率，同时无明显的肝、肾毒性，也不增加CsA的毒副作用，其对CsA血浓度的影响可能与改善药物在消化道的吸收有关，但确切机理尚有待进一步的研究。。（《健脾和胃法对肾移植术后脾虚型患者低环孢素A血浓度影响的临床研究》 2006）吕慧怡等报道，1例肾移植患者术后5年，CsA的血药浓度在104±18ng/ml范围，加服中成药六味地黄丸1个月，CsA血药浓度升高到165ng/ml，血清肌酐和尿素氮分别增加了16％和23％，并有周身不适，四肢乏力等症状，停用六味地黄丸后血药浓度恢复为103.21ng/ml，在理想目标水平范围内。（《六味地黄丸对环孢素血药浓度的影响》 2006）这两种中成药的共有成分是茯苓和山药。

　　梁东升等研究了复方丹参滴丸对家兔体内CsA血药浓度及其药动学参数的影响，发现复方丹参滴丸和CsA合用时能增大CsA的峰浓度，其余药动学参数均无显著性差异，应引起注意。（《复方丹参滴丸对环孢素A药代动力学的影响》 2002）但我了解的两位肾移友服用复方丹参滴丸后明显降低了CsA谷浓度，一位服用复方丹参滴丸后CsA浓度从80多掉到29和36（微信 2017）；一位服用复方丹参滴丸3个月，CsA浓度从80多降到40多，停用1个月，CsA浓度恢复到70多（微信 2018）。

　　有移友反映，平时午饭吃黑苦荞米，CsA浓度从200跌到114。（中庸与肾移植博客 2015）

　　蔓越莓汁可用于防治泌尿道感染，对肾移植患者和健康人都适用。尽管蔓越莓汁会抑制小鼠体内CYP3A4，但它不会增加健康男性志愿者CsA的生物利用度。（《Pomelo juice, but not cranberry juice, affects the pharmacokinetics of cyclosporine in humans》 2006）

　　刘蔚等通过家兔实验表明，从珙桐科植物喜树中提取得到的羟基喜树碱与CsA合用可显著降低CsA的截距(a)、表观分布容积(Vc)、速度常数(K12)及清除率(CLs)，而AUC略有增加，半衰期(t1/2)显著增加。（《羟基喜树碱对环孢素A药物动力学参数的影响》 2002）

　　地奥心血康是由我国特有的药用植物中提取的甾体总皂苷精制而成。蔡大伟等通过动物实验表明，地奥心血康可使CsA的Cmax、AUC显著增大，其余药动学参数无显著变化。（《地奥心血康在兔体内对环孢素药动学的影响》 2004）

　　汉防己甲素是从防己科植物的干燥块根中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。孙成春等通过家兔实验发现，汉防己甲素可使CsA的AUC略有增加，Cmax增大，差异有统计学意义，其余药动学参数无显著变化。可见，由于汉防己甲素对CsA生物利用度的提高程度有限，二者合用可不用考虑剂量的调整。（《汉防己甲素对环孢素A药物动力学参数的影响》 1998）

　　川芎嗪是从中药川芎中分离得到的活性生物碱，为多种常用中药如速效救心丸、华佗再造丸等的主要组分之一。刘晓磊等通过大鼠实验表明，高剂量川芎嗪预处理并合用后，CsA的AUC0～48和Cmax均显著增加，但其他药动学参数的变化无统计学差异，认为高剂量的川芎嗪能显著提高CsA的灌服生物利用度。（《川芎嗪对大鼠灌服环孢素A药代动力学的影响》 2006）

　　梁东升等通过家兔实验发现，养心氏可使CsA的Cmax增大、半衰期(t1/2)减少，差异有统计学意义，但其余药动学参数无显著变化。养心氏主要由黄芪、灵芝等13味药组成，有扶正固本、益气活血、行脉止痛功效。（《养心氏片对环孢素A药代动力学参数的影响》 2002）

　　吴磊等通过动物实验发现，病毒性心肌炎方药清热养心颗粒（医院制剂，含黄连、金银花、百合、山豆根、苦参、酒黄精、甘草等）与CsA联合用药后，CsA的浓度达峰时间延长，峰浓度提高，半衰期延长，AUC显著增大。 （《清热养心颗粒对大鼠灌服环孢素药动学影响》 2017）

　　体外实验表明，卡瓦胡椒中的卡瓦内酯可以大大减弱P-gp的活性。但是，另一些研究的报道有相反的结果，表明了许多常见食物与他克莫司间相互作用的不确定性。

　　总之，同一中草药的不同有效成分可产生不同的作用，体外与体内实验不同，动物实验和人体试验也并非完全一致，甚至得出相反的结果，人体也存在个体间的差异。因此我们需要充分考虑中药与食物对环孢素、他克莫司血药浓度影响的复杂性，密切监测血药浓度，以保证用药安全。鉴于某些天然成分可能与环孢素、他克莫司有相互作用，我们对于某些可疑食物的摄入量和持续摄入时间也要注意适当控制。

　　以上罗列的对环孢素、他克莫司血药浓度有影响的药物与食物，有些作用已经明确，有些临床证据还不充分，不明确，有些仅为体外试验或动物试验，有些则属道听途说，还请诸位看官明辨。

　　除文中已注明者外，其余参抄资料恕不一一奉告，欢迎讨论，批评指正！

TTTTT

总结很好！

西瓜，葡萄我常吃，未见浓度影响，可能有个体差异。

联苯双酯我用时浓度降低40%，有个体差异，没经验的人不建议私自用药，风险大于收益！
20年前敖建华说这个药假性降酶，让换护肝片，当时太多医生不知道这两种药对浓度影响。我现在对这个药还有后怕！
中庸博客有人用这个药同时用提浓度的药，我看不明白，真的能减轻肝肾毒性？没见过论文有数据支持可以这样用的！减药降浓度就可以了，为什么用这种方法？所谓降低肾毒性的药很多，我建议降浓度的药慎用，玩不起！

许多人追求低浓度，我相对保守，个人认为保守用药风险更低！赌小的人风险更大！

《中药木通、防己、益母草对肾功能和肾组织形态影响的实验研究》可引起肾小管间质损害，与剂量正相关。
含此类中药的成药建议大家注意！

大光

移植后吃水果怎么吃，你真的清楚吗？
作者：王博雅（主管药师）、马葵芬（副主任药师）
来源：【原创】浙大一院药学部 浙一药学 2019-12-27 16:58
https://mp.weixin.qq.com/s/XEP2A-fncZzDd8m6ECDbow


前言
　　水果酸甜可口，营养丰富，是咱们移友们饮食清单里必不可少的一项。刚做完肾移植的移友们经常来咨询，“都知道移植术后饮食不能大意，但总听说吃水果有很多讲究，想问问术后吃水果的注意事项，比如哪些能吃，哪些不能吃？”那么话不多说，今天咱们就来聊聊移植后吃水果的那些事儿吧。
　　其实移友们移植术后大部分水果都是可以吃的，水果不仅能补充人体需要的维生素，还能促进消化、预防便秘，不过食用水果时需要注意以下几点：


　　一、水果虽好，但不能多吃
　　这是因为肾脏的工作能力有限，吃的过量很容易加重肾脏的工作负担，导致肾功能损害。通常推荐移友们每天吃水果150g～300g左右，以不超过300g为宜。
　　有移友要问了：300g到底是多少呢？别急，1个拳头大小的梨、1个半拳头大小的苹果、2根香蕉、3个猕猴桃等都差不多是300g。当然，毕竟大家病情不一，具体能吃多少咱还是因人而异的。


　　二、水果虽好，但不能乱吃
　　这是什么意思呢？就是说咱们要根据自己的身体状况来选择合适的水果。比如，
　　血糖高的移友就要少吃含糖量高的水果，如柿子、哈密瓜、冬枣等，推荐选用每100g水果中含糖量少于10g的水果，例如樱桃、草莓、西瓜等。容易腹泻的移友就要少吃凉性的水果，如西瓜、火龙果、梨子、枇杷等，吃水果前还要注意将水果洗净削皮。血钾高的移友就要少吃含钾高的水果，如枣、香蕉、菠萝蜜、黑加仑等，反之血钾低的移友就应适当补钾。


　　三、水果虽好，但有些真不能吃
　　（一）第一种不能吃的水果就是葡萄柚（包括葡萄柚汁）
　　它会影响免疫抑制剂在血液中的药物浓度，干扰药效，对需要长期应用免疫抑制剂的移友们来说是一种“危险水果”。
　　葡萄柚不仅能和免疫抑制剂环孢素、他克莫司和西罗莫司发生相互作用，而且会影响其他多种药物。器官移植患者常合并高血压和心律失常，而葡萄柚升高多种钙通道阻滞剂类降压药的血药浓度，容易造成血压波动、体位性低血压、心动过缓等。另外，器官移植患者可能合并有高脂血症，若服用他汀类药物时，同时饮用葡萄柚汁，由于药物相互作用，极可能增加横纹肌溶解等严重不良反应的风险。还有一些器官移植患者可能会出现焦虑，失眠等，葡萄柚也会与镇静催眠药和抗焦虑药发生作用，导致药物毒性反应。综上分析，建议移友们不要食用葡萄柚及其制品。
　　那么，是所有的柚子都不能吃吗？
　　前面提到的葡萄柚（也称西柚）是柚子和甜橙的天然杂交种，兼具二者特点，在欧美各国常见。我国南方盛产的柚子（也称文旦）与葡萄柚是两种不同的水果，都属于芸香科植物的果实，但葡萄柚个头较小，果肉呈鲜红色，而柚子个头较大且果肉呈淡黄色。它们都含有呋喃香豆素成分，可与药物产生相互作用。只有葡萄柚对药物影响较大，其他品种的柚子并不会对药物产生如此显著的影响。因此，目前并未有研究证实葡萄柚之外的柚子不能服用。但是不确定的情况下还是少吃柚子为妙。
　　知识链接：含呋喃香豆素成分的常见食物有哪些？
　　呋喃香豆素存在于许多植物中，如欧洲萝卜（与胡萝卜和欧芹为近亲）、芹菜根、柑橘类植物（柠檬、酸橙、葡萄柚、佛手柑）和一些药用植物。
　　（二）那么又有移友问了，“除了柚子，听说葡萄、橙子都不能吃？有这回事吗？”
　　关于这个问题，国外有一项研究证实了健康志愿者口服环孢素后，服用紫葡萄汁（200毫升）反而使得环孢素的生物利用度降低30％，但未改变消除半衰期，表明这种葡萄汁-药物相互作用影响药物的吸收，但未影响药物的消除。潜在的机制可能涉及CYP3A4在胃肠道中被葡萄汁激活或发生物理化学相互作用（例如葡萄汁中的成分与环孢素结合）。因此，为了避免血液中的环孢素水平低于治疗范围，咱们尽量避免服用免疫抑制剂的时候同时服用紫葡萄汁。
　　另外，关于橙子、柑橘类水果，目前有研究证实，橙汁和多种药物都有相互作用，比如：降低阿替洛尔、塞利洛尔和孟鲁司特的生物利用度。另外，橙汁可以显著增强富马酸亚铁的吸收，果汁中的维生素C可能是造成这种作用的原因。橙汁还可以大大提高铝的吸收率（即，在合用含铝抗酸剂后24小时尿铝排泄量增加约10倍）。为了避免过量摄入铝的毒性，橙汁不能与含铝的抗酸剂同时服用。另外，橙汁与氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星，加替沙星和环丙沙星）合用时，会影响生物利用度，可能会显著降低临床疗效并增加耐药的发生率。但目前还没有关于橙汁和免疫抑制剂相互作用的研究，因此，对于此类水果建议少吃，且与免疫抑制剂间隔一定时间。
　　（三）还有移友们关心“山楂或者山楂丸能不能吃？”
　　山楂口味酸甜，促进消化，成分有三萜皂甙类、鞣质、维生素C、脂肪酸等酸性物质。其中的有机酸会和许多药物发生配伍方面的变化。比如山楂丸与磺胺类药物合用，可使尿液酸化，药物溶解度降低，在肾小管中析出结晶；山楂丸与碱性药物如碳酸氢钠、碳酸钙、氨茶碱等同服，可产生酸碱中和反应，使这些药物药效减弱或丧失。山楂丸与小檗碱、咖啡因、东莨碱、喜树碱、利血平等合用时，能使肾小管对这些药物的重吸收减少，排泄增多，从而降低药效。另外，山楂有促进消化液分泌的作用，使胃酸增多，故正在服用治疗胃及十二指肠溃疡药物的患者应禁用。所以，如果移友们想吃山楂的话，适量即可，并尽量和服药时间隔开两小时以上。


　　总之，水果要吃好，吃对，移友们记住了，服用免疫抑制剂期间，尽量不要选择葡萄柚及柚子类，葡萄也少吃为妙，如果想解馋，建议适量即可，而且一定要和免疫抑制剂隔开2小时以上哦！那么关于移植后水果怎么吃，您清楚了吗？如果您还有什么疑问，可以到药师门诊来咨询～

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大光

器官移植患者，怎么吃能确保免疫抑制剂药效稳定？
作者：西药剂科 主管药师 肾移植专业临床药师 郭明星、西药剂科 主任药师 崔向丽
来源：首都新肝论坛 2022-06-28 18:25
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　　器官移植术后需要长期服用环孢素、他克莫司等免疫抑制剂预防排斥反应，这些药物需要定期监测血药浓度。血药浓度不仅会受到药物和药物相互作用的影响，还会受到药物和食物相互作用的影响。器官移植患者该怎么吃？哪些食物会对免疫抑制剂药效有影响？请听北京友谊医院药学部临床药师来进行讲解。
　　药物的代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系，其中细胞色素P450 3A4（CYP3A4）参与了50%左右的药物代谢。此外，药物转运蛋白如P糖蛋白（P-gp）在药物代谢和转运中也起着重要作用。环孢素、他克莫司为CYP3A4和P-gp的底物，环孢素还是CYP3A4和P-gp的弱抑制剂，由于一些食物也是这些代谢酶或转运体的抑制剂或底物，也会影响药效。因此，器官移植术后服用环孢素、他克莫司的患者在选择以下食物和水果时需谨慎，以免影响药物的血药浓度。


　　一、高脂肪餐
　　高脂饮食会降低他克莫司的吸收，高脂肪、油炸食品影响最为明显。故建议患者服用他克莫司的时间可固定在餐前或餐后空腹时（餐前1小时或餐后2小时），每日2次服药应间隔12小时。建议患者尽量固定用餐时间，根据用餐时间调整用药时间。环孢素目前多为乳化型，受食物的影响较小，可不考虑进餐时间的影响，但也应固定时间服药，避免漏服。


　　二、葡萄柚（红心西柚）
　　葡萄柚即西柚，它是柚子和甜橙的杂交品种，有研究表明摄入200ml葡萄柚汁可使他克莫司浓度提高约3倍；葡萄柚汁可将环孢素的谷浓度升高77%，而且抑制作用可持续长达3天。导致这种现象的原因是由于葡萄柚中含有较多的呋喃香豆素，该成分为肝药酶CYP3A4和P-gp的抑制剂，无论食用葡萄柚果肉还是果汁都会使环孢素、他克莫司等的血药浓度显著升高，因此，应避免食用葡萄柚。


　　三、其他柚子
　　白心柚子与葡萄柚是近亲，葡萄柚与柚子的同源性为70.4%。它也含有葡萄柚中存在的呋喃香豆素，但含量较葡萄柚低，也可抑制CYP3A和外排转运体。有案例报道仅服用不到100g的柚子，他克莫司血药浓度就增加了约2倍。临床研究表明，单次饮用250g柚子汁可显著提高环孢素的生物利用度。因此，建议服用环孢素、他克莫司的患者避免大量食用白心柚子，密切监测血药浓度。


　　四、橘子或橙子
　　甜橙为柚子和柑橘的杂交品种，单次饮用250ml鲜榨橙汁或橘子汁对环孢素一般无显著影响，但爱媛橙（Beni Madonna）与克莱门汀小柑橘除外。爱媛橙可能通过抑制CYP3A4或P-gp来增加他克莫司的血药浓度。克莱门汀小柑橘为甜橙和柑橘的杂交种，与葡萄柚的同源性为16.7%，同样对CYP3A4有抑制作用，故不建议大量食用。


　　五、紫葡萄汁、红葡萄酒
　　葡萄中含有白藜芦醇，可能诱导肠道P-gp的活性，对CYP3A的作用尚存在争议。研究发现单次饮用200ml紫葡萄汁可使环孢素的吸收下降30%；同样研究发现饮用红葡萄酒也可降低环孢素的吸收。为了避免血液中的环孢素水平低于治疗窗，应避免将环孢素与紫葡萄汁或红葡萄酒共同摄入，二者之间至少间隔2小时。


　　六、蔓越莓
　　有案例报道患者服用他克莫司期间服用蔓越莓提取物胶囊（1000mg，每日2次）导致他克莫司血药浓度降低，停用蔓越莓提取物胶囊后，他克莫司血药浓度恢复至正常范围内。另外一项对照研究表明，单次饮用240ml蔓越莓汁对环孢素的浓度无显著影响。考虑蔓越莓提取物胶囊的含量可能远高于蔓越莓汁，建议服用环孢素、他克莫司的患者避免长期大量食用蔓越莓或服用其相关制剂。


　　七、石榴汁、番石榴
　　石榴汁含有两种细胞色素P450抑制剂：槲皮素和鞣花酸。研究表明单次饮用500ml石榴汁对环孢素的口服生物利用度没有显著影响，但有报道1例心脏移植受者食用浓缩石榴汁冰棍致使他克莫司浓度显著升高。番石榴中也含有较高的槲皮素，有案例报道连续10天每日食用1-2个番石榴致使环孢素的血药浓度升高72.0%，考虑个体差异以及石榴的品种差异，建议尽量少量食用，监测药物浓度。


　　八、生姜汁、姜黄
　　动物试验表明，生姜汁、姜黄粉均可增加大鼠口服他克莫司的生物利用度。姜黄含有姜黄素，姜黄素可改变CYP3A和P-gp的表达和功能，有报道1例肝移植患者连续10天，每天服用姜黄粉15匙导致他克莫司浓度升高了3倍，并引发急性肾损伤。
　　与他克莫司相反，生姜汁可降低大鼠口服环孢素的吸收。建议避免大量食用生姜汁或姜黄粉。


　　九、绿茶、洋甘菊茶
　　绿茶中含有的儿茶酚和没食子儿茶素-3-没食子酸酯可以抑制CYP3A4和P-gp的活性。有研究表明绿茶不影响环孢素血药浓度水平，而且对环孢素诱导的肾损伤有保护作用。但对于器官移植患者来说，免疫抑制剂与茶一起服用可能是不利的。一位他克莫司低代谢基因型的肾移植患者，饮用1L绿茶后，他克莫司的血药浓度从9.4 ng/mL升高至17.6 ng/mL，并在停止饮用绿茶的12天后才趋于正常。洋甘菊茶对CYP3A4有抑制作用，导致环孢素浓度升高。有案例报道肾移植患者服用环孢素期间，经常饮用洋甘菊茶，血药浓度维持在正常范围内，在停止饮用洋甘菊茶后，环孢素的浓度降至原水平的1/3。故建议避免大量或长期饮用绿茶和洋甘菊茶。


　　总结
　　总之，对于免疫抑制剂与食物的相互作用目前研究还不够充分和全面，在器官移植术后，除了避免上述提到的食物或饮品一次性大量摄入或长期摄入外，大部分食物和水果都是可以吃的，保证饮食多样均衡、合理搭配。

参考文献：
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