一个肝移植受者的免疫耐受试验-----百令胶囊是一种免疫耐受促进剂

二帆风顺

百令胶囊是一种免疫
耐受促进剂


——一个肝移植受者的免疫耐受试验——


作者；周年春
1945年1月出生于浙江，1967年7月毕业于西北工业大学。高级工程师。
血型A，供体血型O。2003年11月28日因肝癌在西南医院接受肝移植手术。

内容提要；恩格斯说：”任何一个有机体，在每一瞬间，既是它本身，同时又不是它本身。” 作者以此为指导思想，从2004年5月开始试验。前期以大约每次百分之三的梯度减药。后期将10毫克的环孢素软胶囊用针刺破，每滴2.5毫克，过几个月减一滴，实行类似于”无级变速”的渐变式而非跃变式的调药方法。后期还采用百令胶囊作为免疫耐受促进剂，最终于2017年2月停服免疫抑制剂，实现免疫耐受。现在每天仍服用3克百令胶囊，效果良好。

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（5）药物剂型影响试验进程。
      到2011年4月,我已经在40毫克环孢素的水平上停留了一年半，正准备从每天40毫克减少到每天35毫克。此时,医院没有10毫克环孢素的剂型了，只有25毫克的剂型，我不仅不能减少为每天35毫克,还不得不把原来每天40毫克的剂量增加到每天50毫克。断崖式跃变式的减药是我所禁忌的。在每天50毫克的水平上又定格了一年。我以为我可能无法再往下试验了，除非从每天50毫克跳水式的减少到每天25毫克,然后再跳到0毫克。那可能是在玩命，违背了我的尽可能贴近渐变贴近"无级变速"的调药原则。2012年5月医院又有了10毫克的环孢素了，是国产的。我又开始了我的免疫耐受试验，直到2017年2月停药。

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（8）向医生致敬
当我回望整个试验历程时，我发现这有点像一次长达十三年的长征。在这次长征中，五心要定。要有决心，信心，恒心，专心，细心。五心不定，输得干净。要学习，要奋斗，要做好选择，像对待考试一样，要考个好成绩。要为移植到你的身体里的新肝脏创造一个最适合其生存的生存环境。
        为了行文方便起见，本文一直以第一称"我"的形式出现，阅读者千万不要误解在康复过程中我自己在给自己当医生，把医生撇到一边了。不是这样的，我尊医生为老师，我看他们像天使。在我的整个康复过程中，一直得到我的责任医生的悉心指导。我为我选择了这个星球上最优秀的肝脏移植中心而感到庆幸。这个移植中心时时处处急病人之所急，全过程全方位的想病人之所想，全心全意为病人服务，具有高尚的医德，绝佳的医风，精湛的医术，医护人员个个都有崇高的境界，人人都是白求恩再世。
       最后我借本文的结尾，向以董家鸿院士为首的由杨占宇，王曙光，卢倩等组成的西南医院肝胆外科的医护团队致以最衷心的感谢，没有你们就没有我今天的健康与幸福!

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       肝移植术后建立免疫耐受的试验，就像吃螃蟹一样，有不少医院在试，也有不少病友自己在试，有的成功了，有的付出了沉重的代价甚至生命。
        移植半年后，当我第一次知道有"免疫耐受"这个概念时,我就憧憬着要在平稳.健康的前提下,在将来的某一天,停掉免疫抑制剂，摘取这颗皇冠上的宝石。
（1） 指导思想
          1968年，在学校等待分配时学习过恩格斯的"自然辩证法"，其中有一句话深深的印在我的脑海里,"任何一个有机体，在每一瞬间，既是它自身，同时又是别的什么。"
       正是这句话成了我2004年5月开始进行免疫耐受试验，并于2017年建立免疫耐受的整个过程中的指导思想。
       人体由数百万亿的细胞组成，仅肝脏就有约二十五亿个肝细胞，大脑皮层的神经元细胞就有百亿之多，一个小针头大小的空间就可以容纳四万个细胞。细胞的生命开始于产生它的母细胞的分裂，结束于他的子细胞的形成或是细胞的自身死亡。整个过程都是一个连续变化的过程。细胞像几百万亿台微型机器在不停地运转。在这个过程中每一瞬间都有数以万亿计的化学反应和物理反应在细胞内进行。所以恩格斯说:"任何一个有机体,在每一瞬间，既是它自身，同时又是别的什么。"
       每时每刻都有无数个细胞在衰老死亡，每时每刻都有无数个细胞在生成生长。细胞都有它自己的寿命，肠粘膜细胞的寿命为三天，血小板四天，白细胞九天，红细胞一百二十天，肝细胞的寿命是四百天。也就是说每一天都有约六百万（千分之2.5）的肝细胞被新的肝细胞取代，每小时都有二十五万老的肝细胞消失。
       从医生把供体移植到受体上的手术完成那一瞬间起，这个有机体已经不是原来的有机体，而是一个共同体。这个共同体由供体.受体.免疫抑制剂及作为受体的一部分的受体免疫系统组成。这个共同体, "在每一瞬间，既是它自身，又不是它自身"。作为供体,自进入共同体那一瞬开始,也是这样，"既是它自身，又不是它自身"。每小时都有二十五万老的肝细胞被新的肝细胞取代,新的肝细胞就不是原来意义上的"异物"了。供体作为"异物"，其"异"的程度应该是每天都在缩小。这里我使用了"差异度"这个慨念。"差异度"就是供体与受体之间的免疫学上的差异程度。正是这种差异才引起受体对于供体的排异反应。与之对应的，我还使用了一个"耐受度"的慨念。"差异度"在移植后的那一瞬间可以设定为一,而"耐受度"则为零，二者之和始终为一。假设不发生排异,不发生乙肝复发.肿瘤复发.胆道堵塞及其他术后并发症，肝功能每天都正常平稳，不感冒，不感染，没有引起免疫系统"扰动"."震动"."异动"的各种因素,假设其他一切正常,那么这种"差异度"平均每天都应较前一天下降千分之一左右，（这个数字,后面还有说明）。那么十年后，0.999的3650次方等于0.026。也就是说，十年后供体与受体的"差异度"只有百分之2.6。而"耐受度"已经是百分之97.4。此时供肝自身的肝细胞已经在共同体里更新了九次了。差异度的极限是零，但它永远不会是零。当差异度小到某一个临界值时，比如百分之2.6，大概就成了免疫耐受者了，不必吃抗排异药了。我觉得，只要能长期存活，，只要顺利平稳，只要方法得当，在将来的某一天实现免疫耐受是大概率事件。我不认可绝大部分移植人都要终身服用免疫抑制剂的说法。相反，我觉得只要过程平稳，绝大部分远期存活者都可以在远期某一个时间实现免疫耐受，包括我这个血型不同，"差异度"显然比一般的受者大得多的人，依据就是恩格斯的这句话。当然，要建立免疫耐受，这个"差异度"必须达到某一个临界值。这个临界值每个人都会有不同，有的人可能是刚才说的百分之2.6，有的人也许是百分之10。有的人在特定条件下，即使"差异度"为零也还会排异，如自免肝患者那样，他自己的原装肝都要被他自己的免疫系统排斥。
        既然供体每天有千分之2.5的新细胞产生，为什么我上面没有把每天"差异度"的缩小值定为千分之2.5，而打了一个四折，设定为千分之一呢?因为新肝细胞虽然是新的共同体产生的，但是他们是在供体上产生的，它们与受体的差异度应该既不同于原受体病肝的肝细胞（"差异度"为零，"耐受度"为1）也不同于原供肝的肝细胞（"差异度"为1,"耐受度"为零）,而是两者之间的某一个值，而且差异度每天都在衰减，耐受度每天都在增长。

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（2）过渡过程
        在大学三年级学习电工学时学过一个概念，叫"过渡过程"。电路由一个稳定状态转换到另一个稳定状态时所经历的一个过程叫作过渡过程，又称暂态。过渡过程是由于能量只能渐变不能跃变而产生的。例如电灯，开关从接通状态到断开状态，即电灯从开到关的那一刹那，电路中将产生强大的过电流，从而有可能损坏灯丝。
生物界也有类似的这种"过渡过程"现象，如人在死亡前有回光返照。从生到死，在这两个稳定状态的转换过程中，人体的生命力会突然的大爆发。
        在免疫抑制剂的剂量突然减少时，由受体，供体，免疫抑制剂，受体的免疫系统四方组成的共同体的稳定状态突然改变，机体的免疫力也会产生一种不成比例的大反弹，类似于电路中的过渡过程现象，供体必将接受强大的"免疫电流"的攻击。如果每天减少的药量，只是前一天的千分之一，十年以后的用药量只剩百分之2.6了。而由于每天药量下降的梯度，只有前一天药量的千分之一，与供受体之间的差异度的减少同步。对于这种渐变而非跃变的药物减少，免疫系统几乎觉察不出来，也就不会产生由一种稳定状态过渡到另一种稳定状态的反应强烈的过渡过程了，也就不会发生排异了。所以排异的产生主要应该是两个原因，第一个原因是服用免疫抑制剂的剂量不足。剂量与供受体之间的"差异度"不匹配。第二个原因是减药的梯度过大，跃变而非渐变，药量从一个等级降到另一个等级时，共同体从一种稳定状态进入另一种稳定状态，这时就会产生免疫力大爆发的"过渡过程"现象。由于人们对第二个原因的认识不足，
所以药厂的药物制剂太粗犷，不能微调，医生的降药梯度往往太大，对于共同体四方的相互"融合"相当不利。由于剂量不足与降药梯度过大这两个原因的共同作用，很多人发生排异也就在所难免了。

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（3）"无级变速"调药法
        无级变速，原是汽车行业的一个概念。是指可以连续获得变速范围内任何传动比的变速系统，它使车速变化变得平稳，没有传统有级变速换挡时的那种冲击与振动，那种"顿"的感觉。
        移植手术后大约三个月,我曾向我的一位病友抱怨,抱怨免疫抑制剂的剂型很不好。最佳的调药方式不应该像现在这样的级差很大的"有级变速"而应该有一种可以"无级变速"的制剂和方法，使血药浓度每天都比前一天平稳的下降千分之一，而且没有幅度很大的峰值和谷值。这种制剂和方法至今还没有出现。所以我的免疫耐受试验，在不能实现"无级变速"的条件下,只能采用渐变的方法,采用"小级变速"的调药方法。从2004年5月到2014年5月，环孢素从一百八十五毫克减到二十毫克都是五毫克，五毫克的往下降。从2014年5月到2017年2月8日，最近的三年时间里，环孢素从二十毫克减到零，我采用的是每次2.5毫克的梯度下降。环孢素的最小剂量是十毫克，没有更小制剂的环孢素怎么办?我拿针头将十毫克的环孢素软胶囊刺破，每颗胶囊内有4滴环孢素，每滴2.5毫克。用这样的方法，化三年时间从20毫克依次降到17.5毫克，15毫克,12.5毫克，10毫克，7.5毫克，5毫克，2.5毫克,零。回过头来看。我如果从一开始就想到用针刺法，每月按2.5毫克的梯度减药，使整个过程更远离跃变，更贴近渐变，更贴近"无级变速"，也许我早就实现免疫耐受了，而且前两年的胆红素也不会老偏高，甚至超过正常值的一倍。ji

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（4）免疫耐受促进剂百令胶囊
        2006和2007两年里，我打算用原先服用过且已经停用的辅助性免疫抑制剂骁悉作为一种建立免疫耐受的过渡剂，先用骁悉逐步地置换环孢素，置换完毕以后，再逐步地减少骁悉并最终取消骁悉达到建立免疫耐受的目的。搞了两年时间，置换不成功，还是骁悉退出舞台，环孢素也仅仅从期初的一百二十毫克降到期末的一百毫克。
       2008年我采用百令胶囊作为一种免疫耐受促进剂做试验，这次好像取得了成功。在每天三克百令胶囊的帮助下，一年时间内环孢素从一百毫克降到了五十毫克。在以后的八年时间里，在每天三克百令胶囊的帮助下，环孢素最终退出了舞台。

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我觉得，建立免疫耐受有一个认识上的误区，就是对免疫抑制的过渡过程现象没有警惕。建立免疫耐受的关键问题是减药梯度要最小最小，关键因素是药物剂量的渐变型。我呼吁所有的免疫抑制剂都要在现有的剂型的基础上增加一种微调剂型，比如环孢素，还要有一种一毫克甚至更小的剂型，（在我的试验过程中，我都曾经考虑过用环保素眼药水作为微调剂型），普乐可夫也应该有一种0.01毫克的微调剂型 有了这种微调剂型就可以使目前的跃变式调药改变为渐变式调药，变成”无级变速”型调药，就能避免机体免疫系统的过度过程现象的发生，就能最大限度地减少排异，在这种微调剂型的帮助下，我相信大多数肝移植受者能够在十年左右实现免疫耐受。

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      （6）监测
a.肝功肾功
月月查。特殊时期周周查。后期两，三个月查一次。查完以后要登记，要与历史的结果比较。分析指标变化的可能原因，确定下一步该采取的措施。（附照片三张）。自2004年5月以后至今，我的谷丙转氨酶只有一次超标达51,超过30的次数都极少,绝大多数检测结果都在10左右。谷氨酰转肽酶基本上都在10左右。谷草转氨酶一直在20左右。碱性磷酸酶一直在50左右。2004年5月至2006年5月两年时间里总胆红素经常超过正常值上限21,2006年2月曾达峰值41。
b.做康复日记。
天天记录自我感觉。也许是我这个个体特别敏感的缘故，我觉得我可以感觉得到细微的亚临床排异，比如夜里睡眠醒来的次数增多，比如出汗增多，比如身体的微微发热，体温升高0.2摄氏度我都会感觉不适。还有心烦呀，心率加快呀，及其他各种不可言喻的不适等等。
c.尿液观测
天天做，尤其是晨尿。 我准备了一个透明广口塑料瓶，只要在家尿都撒入塑料瓶先观察。从尿中可以感知胆红素，尿蛋白，红细胞的多少，而胆红素正是排异的相关指标。
d.血常规尿常规
月月做，从血常规里可以监测淋巴细胞绝对值及淋巴细胞比例。我的淋巴细胞绝对值都在1左右波动，淋巴细胞比例也没超出过百分之三十。
e.淋巴细胞亚群
我在2013年和2015年做过两次淋巴细胞亚群检查。cd4/cd8都只有0.5。
f.临床可操作性耐受预测指标
如白细胞抗原（HLA）分子,调节性T细胞，B细胞，Nk细胞，y6T细胞,特征性基因以及铁代谢平衡等。这些都是最新的与免疫耐受相关的预测指标。医学发展日新月异，我至今还没有检测过这些指标。

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（7）两件想做而没做的事
a.更换环孢素
我从一开始就服用环孢素，半年以后曾多次产生换药的冲动，因为环保素对我的肾损害很大。移植前我的血肌酐是68,而移植后血肌酐节节攀升，峰值达146。此后长期在110左右徘徊，一度还出现过尿蛋白。所以我曾多次下决心更换成普罗可夫或雷帕霉素，但最终都没有把冲动变成行动。主要原因有两个。第一，我担心换药不利于免疫系统的稳定，不利于免疫耐受的实现。第二，这两种药的制剂不适合精确的微调，不适合渐变式的，"无级变速"式的减药，除非我有可以计量0.02毫克的精密天平,可以使每次减药的梯度为0.02毫克甚至更小。
b.停服賀普丁
2008年7月开始,我做过乙型肝炎主动免疫的试验。2008年7月17日，打乙肝疫苗40微克，8月25日又打20微克，10月2日查乙肝表面抗体滴度为146，12月16日又打20微克，2009年2月15日查乙肝表面抗体滴度110。在连续八个月没有打乙肝免疫球蛋白的前提下有这么高的滴度，应该说我对乙肝的主动免疫的试验是成功的。如再接再厉，我应该能维持乙肝表面抗体大于100,把肾毒性很强的贺普丁停掉。我不知道这对免疫系统会带来什么后果,会不会引起免疫系统的"扰动","震动""异动",引起免疫系统的紊乱,对新肝不利，影响我将来的免疫耐受目标的实现。我对这些毫无所知，没有把握。我不得不停打乙肝疫苗，坚持每天一粒賀普丁。现在乙型肝炎表面抗体只有2,连续九年没有再打乙肝疫苗，也没有打乙肝免疫球蛋白。