儿童肾移植受者的疫苗接种

大光

原题：
疫苗别殇，为移植受者保驾护航（一）
——节选自《 Vaccinations in pediatric kidney transplant recipients》
来源：与时推移 2018-8-31  

　　免疫预防接种对某些传染性疾病的防控是医学界的伟大成就之一。器官移植受者的特殊免疫状态使其成为感染的高危人群，与普通人群相比，虽然已知一些疫苗在移植患者中的免疫原性欠理想，但结果显示，即使只产生部分保护作用，对患者也是很有益的。移植患者该如何选择预防接种的时机、种类，疫苗诱发的免疫应答是否会影响移植受者的免疫抑制水平，常常是困扰基层保健医生和移植专科医生的临床决策难点。

候选者与疫苗　

　　美国传染病学会（IDSA）和美国移植学会（AST）建议，在移植前，儿童实体器官移植（SOT）候选者应按照常规的免疫计划，在适于年龄的指导方案下，进行充分的疫苗接种。在移植前疫苗漏种的儿童，可按照疾控中心的紧急接种计划进行补种。此外，活疫苗在移植后通常是禁忌的，因此确保所有合格的疫苗在移植手术前接种至关重要。表1列出了儿童患者疫苗接种的推荐列表。


　　对于减毒活疫苗如麻-腮-风三联和水痘疫苗，考虑到疫苗株可能致病的理论风险，建议在疫苗接种和移植之间等待至少4周。麻-腮-风疫苗和水痘疫苗通常在12个月大时接种，但可用于6个月大的婴儿，尽管在这个年龄的疫苗效力可能会受到母体抗体的阻碍。对于提前接种的候选者，如在12个月大时尚未进行器官移植，应重复接种一次。

免疫治疗与疫苗　

　　接受移植评估的患者可能正在进行或最近已行免疫抑制治疗和/或免疫球蛋白（Ig）治疗，均有可能影响疫苗的应答。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可以抑制疫苗的免疫应答。在注射利妥昔单抗后，疫苗激发体液免疫应答的能力可能会受损长达12个月，最大影响发生在前6个月。通常建议在使用利妥昔单抗后至少6个月延迟疫苗接种，以使灭活的疫苗接种有效，活疫苗接种安全。对于其他免疫抑制药物，如霉酚酸酯、他克莫司、环孢素、环磷酰胺和硫唑嘌呤，指导停药和安全接种活疫苗之间，有关适当时间间隔的数据甚至更少。在风湿病文献中，仅基于D级证据，一般认为在停药后需要3个月的时间才能完全恢复免疫状态。

　　灭活和类毒素疫苗的免疫应答不受Ig的明显影响，但Ig会干扰某些活疫苗如麻-腮-风三联、水痘疫苗的应答。两者接种应在Ig给药前和至少11周后延迟2周以上。延迟时间与给予的Ig剂量成正比。例如，给予400毫克/公斤的剂量应推迟8个月，给予1600-2000毫克/公斤的剂量需要递延11个月。在进行其他被动免疫接种后，如破伤风、乙型肝炎、水痘、狂犬病特异性的Ig，或接受血液制品的患者中，也需要推迟麻-腮-风三联和水痘疫苗。例如，接受红细胞（10毫升/公斤）或血小板/血浆（10毫升/公斤）输注的患者分别需要等待5个月和7个月才能接种疫苗。对其他活疫苗——黄热病、口服脊髓灰质炎病毒、轮状病毒和减毒流感疫苗的应答没有受到Ig的显著影响。

移植前接种现状及趋势　

　　不幸的是，许多患儿常常尚未完成计划免疫接种就进行移植。美国儿科SOT中心的一项全国性调查显示，82%的医生报告存在因治疗需要未接种疫苗的患儿，47%的医生报告存在因父母拒绝而未接种疫苗的患儿，仅4%的医生说明他们的团队有关于父母拒绝接种时的对策。作者建议制定书面指南，统一方案评估未完全接种的儿童SOT候选人。

　　近年在儿童KT候选人中，一项回顾性研究报告指出灭活流感疫苗（IIV）的接种率仅为55%。尽管这类数据令人沮丧，疫苗接种率仍在一直改进。二十年来，美国的器官共享联合网络调查显示，随着时间的推移，供者的IIV接种率有所改善，这可能是全国性质量改进措施的结果。例如，为了提高三级医疗机构的肺炎球菌疫苗接种率，实施了多方面的干预（护士筛选工具，在自动配药柜中存储疫苗，建立跟踪系统）。肺炎球菌疫苗接种率在实施后明显改善（74.2%VS19.1%，P＜0.001）。因此需要不断努力来提高KT候选人的接种率。

移植后疫苗接种策略　

　　KDIGO建议根据常规免疫计划向KT受者提供所有标准的灭活疫苗。由于活疫苗存在由疫苗株引起疾病的风险，通常被禁止用于SOT受体。有数据表明，在某些特殊的情况下，活疫苗可能被安全地使用。

　　除IIV外，建议在移植后等待3-6个月，直到达到维持免疫抑制水平后才开始接种疫苗，以最大限度地提高免疫应答的概率。同样，除IIV外，在强化免疫抑制期间，如在急性排斥发作治疗后2至6个月内，不应给SOT受者接种疫苗。不幸的是，移植医师通常对SOT受者未遵循疫苗接种建议，最常见的阻碍原因是预期效果不佳。目前，大多数疫苗接种由基层保健医师完成，提高儿童KT受者的接种率将取决于移植医师更积极的作用，特别是对于那些需要常规计划以外的疫苗。

大光

原题：
疫苗别殇，为移植受者保驾护航（二）
——节选自：《 Vaccinations in pediatric kidney transplant recipients》
来源：与时推移 2018-9-7

一、灭活疫苗

流感疫苗

　　流感灭活疫苗（IIV）建议每年推荐给儿童KT受者、护理人员和家庭接触者。接种疫苗可以预防流感相关的发病率、死亡率和移植物丢失。流感减毒活疫苗（LAIV）在SOT受体中是禁忌的。移植后1个月可以安全地给予IIV。在一项针对成人KT受体的研究中，霉酚酸酯降低了对IIV的反应，B株的血清转化率明显下降，其他SOT受者的免疫反应也有类似的差异。因此，SOT患者应改良接种方案以从中获益，比如增加剂数或加强剂量。最近西班牙的一项随机、对照、开放性的临床试验(TRANSGRIPE 1-2)观察了大量成人SOT患者的长期免疫情况，这些患者在标准疫苗接种5周后接受了增强剂量的IIV。结果表明，与标准的单剂量流感疫苗相比，加强免疫接种是安全有效的，并诱导抗体反应增强。一些专家建议，如果在移植后早期给予IIV，应考虑在流感季节持续的情况下，在KT后3至6个月再次接种。

乙肝疫苗

　　理想情况下，KT受者在移植前应接受完整的HBV疫苗系列。虽然KT受者可以启动HBV特异性T细胞应答，但效果欠理想。且随着时间的推移，抗体水平有大幅下降。一项成人KT受者的研究中，12个月后25%的患者失去了保护性HBsAb滴度。

　　AST推荐在儿童SOT后6至12个月内连续检测HBsAb滴度以评估免疫状态。KDIGO建议每年监测抗HBsAb滴度，当滴度低于10 mIU/ml需再接种。在一项评估成人KT患者术后一年HBsAb滴度变化的研究中，初始效价≥100 mIU/ml的患者，12个月后有93%保护效价维持在≥10mIU/ml，而初始效价在10~100 mIU/ml的患者一年后仅有33%维持在≥10 mIU/ml (P<0.0001)。此外，一项回顾性队列研究调查了移植时已消除乙肝病毒感染的成年KT患者，移植后6.5%有病毒重新激活的情况，而在HBsAb滴度大于100 mIU/ml的患者中，未见再激活。这两项研究的作者都建议将HBsAb水平维持在100 mIU/ml以上，而非传统的10 mIU/ml。因此需要更多的研究来优化KT受体的持续乙肝免疫。

甲型肝炎疫苗

　　甲型肝炎病毒具有高度传染性，通过人与人接触或通过受污染的食物和水传播。SOT受者重型的风险特别高。SOT受者需接受完整的两剂疫苗。一项关于肝移植和肾移植受者的研究中强调，单次剂量后的血清转化率分别为41%和24%；在第二剂接种后，抗体应答分别增加到97%和72%。此外，一些专家建议，在有持续暴露风险的SOT受者中2年后加强接种。
  
脊髓灰质炎病毒疫苗

　　尽管努力根除，野生型脊灰病毒的感染在一些国家仍是问题。注射型脊灰灭活疫苗在SOT受者中是安全的和有免疫原性的。口服脊灰减毒活疫苗在许多资源有限的国家使用，在SOT受者中是禁忌的，由于疫苗病毒的传播性，也被禁止用于与患者接触的人群中。在前往使用口服脊灰疫苗的国家旅行期间，受者也有感染的风险。目前正在脊髓灰质炎流行区旅行的SOT受者应该每10年加强接种一次注射型脊灰疫苗。

肺炎球菌疫苗

　　SOT受者应根据常规免疫计划，接种13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）。对于先前未接种的KT受者，针对2岁以上的儿童有基于年龄、既往接种史和接种间隔时间的补种建议。尽管如此，KT受者患侵袭性肺炎球菌病明显比健康儿童更为常见。因此，建议年龄达2岁以上的儿童SOT受者，也接种23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23），以扩大血清型覆盖范围。PCV13应在PPSV23之前给予，以增强免疫原性，PPSV23应在PCV13至少8周后给予。两者在儿童SOT受者和成人受者中被证明是安全的和有免疫原性的。一项研究发现在成人KT后1年，抗体滴度显著降低，而另一项研究发现成人KT受者在15个月内持续高的抗体浓度，在3年后滴度显著下降。因此，对于高危儿童建议在5年后再加一剂PPSV23。(见图1)


图1.儿童肾移植（KT）受者接种肺炎球菌疫苗（PCV13 和 PPSV23）概述

脑膜炎球菌疫苗

　　儿童KT受者应根据常规计划接种脑膜炎球菌疫苗。其中，识别那些有侵袭性脑膜炎球菌特定感染危险因素的患者很重要。这类患者包括因C3肾病或非典型溶血尿毒症而持续补体成分缺乏的KT受者、接受依库丽单抗治疗的患者和HIV患者，他们应在规划时间之前接种脑膜炎球菌疫苗。2-18个月的高危儿童应在2、4、6、12和15个月时接种脑膜炎球菌疫苗，并在婴儿时期进行其他常规免疫接种。KT候选者和受者中高危人群应该每5年接受一次增强剂。关于脑膜炎球菌疫苗在高危人群中的免疫原性的数据很少，但风险/效益比更倾向于使用。

人乳头瘤病毒疫苗

　　肾移植受者患宫颈癌的风险增加14倍，患肛门癌的风险增加100倍，其中大部分是由高危型HPV引起的。HPV疫苗(6型、11型、16型和18型)最初只被批准用于女性，后来扩展到男性。 4价疫苗被证实能有效阻碍HPV相关癌症的进展。在2016年底，9价疫苗（包括4价各型及HPV 31型, 33型, 45型、52型和5 8型）面世。KT受者应按0、1和6个月间隔接种3剂 (健康人群在15岁以下接种HPV疫苗时只需要2剂)。

狂犬病疫苗

　　狂犬病是中枢神经系统的病毒感染，几乎总是致命的。感染通常是通过被感染动物的咬伤而获得的，但SOT受者的大多数病例是在未确诊的狂犬病患者接受移植物后发生的，暴露前的疫苗接种效应并不清楚。预暴露疫苗接种是一个三剂系列，特殊人群可根据特定活动和动物暴露的预期风险程度进行考虑。暴露后及时的医疗护理是很重要的，应尽快使用五剂疫苗以及狂犬病免疫球蛋白。

二 、减毒活疫苗

　　三种减毒活疫苗：水痘、麻-腮-风三联和轮状病毒疫苗，是儿童常规免疫计划的一部分。移植前接种的SOT患者与移植后感染的患者相比，临床病情较轻。确保移植前接种疫苗很重要，一旦器官移植被考虑作为治疗患儿疾病的一种选择，应尽量在手术前完成推荐的活疫苗接种，因为在移植后免疫原性较差，并且由于疫苗株的潜在致病风险，在SOT后是普遍禁忌的。但有研究表明，在某些特殊的情况下，活疫苗可能被安全地使用。

水痘疫苗  

　　水痘在SOT受者初次感染或再次激活后，可导致严重的播散性疾病和同种异体排斥反应。近期一项综述调查了七项在1994至2012年间公布的，水痘疫苗在儿童SOT受者中应用的前瞻性研究：移植后共有128名儿童完成接种，不良事件常见但不严重。美国传染病协会称对水痘无免疫力的肝肾移植受者，如正在接受长期、低水平的免疫抑制剂，并且近期没有器官排斥事件，可考虑接种水痘疫苗。对KT受者给予水痘疫苗的决定，应基于患者的血清学状态、感染的可能性和疫苗不良反应的概率。移植受者在术前未接种水痘疫苗并且暴露于水痘是感染的最高风险。

麻疹-腮腺炎-风疹联合疫苗

　　麻疹病毒感染在SOT受者中可导致器官排斥和严重的疾病，并可出现不典型的临床表现，如无皮疹。曾有文献报道在一例成人KT受者中，由腮腺炎病毒引起的间质性肾炎导致移植物衰竭的严重病例。与水痘疫苗相比，SOT受者中麻-腮-风疫苗的研究较少。有四项关于儿童SOT受者的前瞻性研究报道：均为肝移植受者，在肝移植至少1年后，共有76名儿童接受麻-腮-风三联疫苗。没有疫苗导致严重不良事件的报告。血清保护率39%—100%。美国感染病学会指出，现有的数据不足以推荐器官移植后的麻-腮-风三联疫苗，因此在SOT受者中仍然存在禁忌。

轮状病毒疫苗

　　目前尚未对SOT受者接种轮状病毒疫苗进行研究，但由于它是活疫苗，存在致病的理论风险，因此被禁用。轮状病毒疫苗可以安全地接种给和SOT受者接触的婴儿，但由于病毒是在婴儿的粪便中传播的，SOT受者应在婴儿接种疫苗后至少28天内避免更换其尿布。如果这些不可避免，应该加强严格的手部卫生。

家庭成员和密切接触者的预防接种

　　家庭成员及与SOT受者密切接触的人员可以安全地接种麻腮风和水痘疫苗。疫苗病毒对易感宿主的传播是罕见的。然而，水痘疫苗接种者在接种疫苗后如发生皮疹，应与SOT受者隔离，或至少覆盖所有受感染的区域，避免直接接触。

旅行相关疫苗

　　国际旅行在全球范围内呈升温趋势，随着医疗水平的提高，免疫功能低下的患者人群可能会以更高的频率参与国外旅行，使他们面临特有的感染风险。SOT后的第一年建议推迟国际旅行。SOT受者出现器官排斥或感染等并发症时，应在任何时候延迟不必要的旅行。临床医生应密切参与旅行前的准备工作，包括接受咨询、发放某些附加的药物和接种疫苗。强烈建议患者在预期旅行前至少3个月，寻求旅行医学专家的建议。基于旅游目的地的推荐疫苗可以在CDC旅游网站上找到。

卡介苗，BCG

　　BCG是一种减毒的牛分枝杆菌活株，在许多国家用于预防重症的结核病。由于存在播散性牛分枝杆菌病的风险，该疫苗在SOT受者中是禁忌的。

伤寒疫苗

　　伤寒是一种潜在的致死性细菌性疾病，由受污染的食物和水传播，在世界上大多数地区都是常见的。在2岁及以上的SOT受者中，肌注灭活疫苗是安全的。应在旅行前至少2周接种疫苗，如果预期有持续暴露风险，应每2年重复接种一次。伤寒活疫苗在SO受者中是禁忌的。

黄热病疫苗

　　黄热病是一种潜在致命的蚊媒病毒感染，在美国南部和非洲的热带、亚热带地区流行。该疫苗含有活病毒，在SOT受体中是禁忌的。因此，应强烈劝阻SOT受者前往黄热病高度流行的国家，特别是在疾病高峰期。

流行性乙型脑炎病毒感染

　　日本脑炎病毒(JEV)通过蚊虫叮咬传播，是潜在威胁生命的脑炎病因。在前往东亚几个国家和澳洲某些地区旅行之前，2个月以上的SOT受者推荐接种灭活的JEV疫苗。尤其在旅行时间超过1个月和/或将长期在农村地区的情况下需接种该疫苗，因为在农村地区蚊虫传播更为普遍。两剂分开28天接种。如果预计有持续暴露的风险，应考虑每年重新接种疫苗。在亚洲可以购买活疫苗，但在SOT受者中是禁忌的。

参考文献：
Fox TG, Nailescu C.Vaccinations in pediatric kidney transplant recipients. Pediatr Nephrol. 2018 Apr 18. doi: 10.1007/s00467-018-3953-z.