参考｜肾移植术后如何优化应用麦考酚酸类药物

大光

　　麦考酚酸（MPA）是次黄嘌呤核苷-5-单磷酸脱氢酶的抑制剂，通过优先耗竭T淋巴细胞和B淋巴细胞中的鸟苷和脱氧鸟苷，从而抑制细胞增殖，抑制细胞介导的免疫应答和抗体形成。


　　目前临床上使用广泛的麦考酚酸类药品主要有两种：


　　吗替麦考酚酯（MMF，商品名：Cellcept，骁悉），是MPA的前体药，通过释放活性物质MPA而起到免疫抑制的作用。


　　麦考酚钠肠溶片（EC-MPS，商品名：Myfortic，米芙），与MMF在分子结构上的差异在于以钠盐替代酯基团，因此带来2个效应：①去除了酯基团对消化道的不良反应。②EC-MPS具有更小的分子量，通常EC-MPS的标准剂量为1440mg/d和MMF为2000mg/d所达到的MPA暴露量是一致的。此外，肠溶片剂型也减轻了MPA对胃的刺激。因此，理论上，EC-MPS具有比MMF更小的消化道不良反应。


一、麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯的比较　


　　①EC-MPS和MMF的活性成分均为麦考酚酸，只是存在形式不一样，即：EC-MPS为麦考酚酸钠盐，MMF则为麦考酚酸前体；


　　②EC-MPS为肠溶片剂（360mg和180mg 2种规格），在胃中酸性条件下不溶解，到达小肠后释放活性麦考酚酸；而MMF为普通片剂（0.5g和0.25g 2种规格），在胃内酸性环境下迅速代谢为麦考酚酸；


　　③说明书上最大使用剂量：EC-MPS为1440mg/d，MMF为2g/d。临床使用剂量：中国人一般体质量＞75kg，分别给予EC-MPS 1080mg/d，MMF 1.5g/d；体质量50～75kg，分别给予EC-MPS 720mg/d，MMF 1.0g/d；体质量＜50kg，分别给予EC-MPS 540mg/d，MMF 0.75g/d。


　　④研究表明，麦考酚钠肠溶片720mg/d与吗替麦考酚酯1000mg/d的摩尔数或MPA暴露量相同，即二者在0～12h的药物浓度时间曲线下面积（AUC 0～12h）是一致的。


二、麦考酚酸剂量不足可增加移植肾功能丧失和急性排斥反应的风险　


　　（1）合并消化道并发症的肾移植受者减量和停用MPA的风险　


　　Bunnapradist等对1997～2004年美国肾脏病资料系统（USRDS）登记使用MMF后诊断有消化道并发症的21639例受者资料进行了分析。结果如下：出现消化道不良反应后，26.4%的受者进行了MMF减量，21.5%的受者完全停药。在MMF减量＜50%的受者中，移植肾功能丧失的风险系数为1.23，死亡的风险系数为0.88；在MMF减量≥50%的受者中，移植肾功能丧失的风险系数为1.40，死亡的风险系数为1.11；在停用MMF的受者中，移植肾功能丧失的风险系数为9.17，死亡的风险系数为10.40。结果表明，因消化道并发症引起的MMF减量和停药使受者移植肾功能丧失或死亡的风险增加。


　　Takemoto等在研究中发现，胃肠道不良反应的发生降低了患者对MMF的依从性，同时医生也被迫让患者减量或停用药物，导致MPA不能达到治疗剂量，从而增加了急性排斥反应的发生率，不利于移植物长期存活，最终也增加了医疗总费用。


　　（2）EC-MPS和MMF的剂量调整与肾移植受者急性排斥反应发生率相关　


　　Cooper等对2个中心、396例移植3个月内分别使用EC-MPS（2006～2007年）和MMF（2001～2005年）的肾移植受者资料进行了回顾性分析。结果发现：EC-MPS和MMF组比较，消化道不良反应发生率以及因消化道不良反应而调整剂量的受者比例差异无统计学意义（P＞0.05）；但两组经活检证实的急性排斥反应发生率差异有统计学意义，即EC-MPS组显著低于MMF组（14%比23.1%，P＜0.05）；MMF的剂量调整增加了肾移植受者发生急性排斥反应的风险。


三、麦考酚酸与CNI的相互作用　


　　Vincenti发现，CsA+MPA方案中，95%的患者能够耐受足量的EC-MPS，而仅86%患者能够耐受MMF；在FK506+MPA方案中，87.2%的患者可以耐受EC-MPS，而仅70.7%患者能够耐受MMF；此外，观察了520例使用MMF和112例使用EC-MPS的患者，在与CsA联用者中36.3%使用MMF者需要减量，使用EC-MPS者14.3%需要减量；在与FK506联用时，47%MMF使用者需要减量，46.4%EC-MPS使用者需要减量；全部患者中有41.7%MMF使用者需要减量，而仅30.4%EC-MPS使用者需要减量。


　　Kaplan等观察了EC-MPS分别与CsA和FK506联用时血液中MPA及代谢产物MPAG的浓度。当与CsA联用时，MPA的峰值为23.7μg/mL，AUC为47.6μg·h/mL，MPAG峰值为128.9μg/mL，AUC为1105μg·h/mL；与FK506联用时，MPA的峰值为29.0μg/mL，AUC为58.8μg·h/mL，MPAG峰值为96μg/mL，AUC为761μg·h/mL。总体看来，同等剂量EC-MPS在与FK506联用时其血液中的暴露量相比与CsA联用时高19%，这也解释了为何MPA在与FK506联用时有更多的患者减少药物剂量，与上述临床表现相一致。


四、麦考酚酸与质子泵抑制剂抑制剂的相互作用　


　　由于器官移植的患者面临手术应激、激素使用等对胃粘膜损伤的危险因素，约有＞50%的患者在围手术期使用质子泵抑制剂（PPI）如泮托拉唑等抑制胃酸分泌，保护胃粘膜。吗替麦考酚酯在胃内迅速代谢为MPA及吗乙酯（羟基乙基吗啉）后吸收，这种去酯化水解的代谢过程依赖胃内酸性环境。PPI可通过影响H+/K+ATP酶抑制胃壁细胞泌酸功能，造成吗替麦考酚酯代谢、吸收障碍，从而造成药物暴露量不足，表现为合用PPI的患者药物暴露量较未使用下降1.8倍。而EC-MPS由于在肠道碱性环境下释放吸收，因此不受此影响。米芙独特的药动学特征是围手术期合用质子泵抑制剂移植患者的首选方案。


　　Xu等对88例中国肾移植患者联合应用质子泵抑制剂时比较EC-MPS组和MMF组的临床有效性。在EC-MPS组中，患者MPA的达峰浓度、AUC值、t1/2均高于MMF，且有统计学意义。EC-MPS和PPI合用时，MPA药动学参数显著高于MMF和PPI合用。MMF组有较高的药物减量或终止的发生率，是由于有较高的感染率、白细胞降低、和更多的胃肠道不良反应，相比于EC-MPS，具有统计学意义（P＜0.05）。但是两组在有限的观察时间内肾移植受者的临床疗效没有显著性不同。


五、麦考酚酸临床优化治疗的策略　


　　（1）首次肾移植的受者应用EC-MPS比MMF可获得更好的疗效　


　　Salvadori等对4个多中心临床研究进行了汇合分析，共1891例首次肾移植受者分别口服MMF和EC-MPS治疗，其中EC-MPS组1289例，初始剂量为1440mg/d，MMF组602例，初始剂量为2000mg/d。结果显示：移植后0～12个月，两组之间的平均MPA剂量相似；但在移植12个月时，使用EC-MPS和MMF的肾移植受者经活检证实的急性排斥反应、移植物功能丧失和死亡的总体发生率分别为23.9%和28.9%（P＜0.05），其中急性排斥反应、移植物功能丧失和死亡的的发生率分别为20.2%比24.4%（P＜0.05），2.1%比9.8%（P＜0.01）以及1.2%比2.3%（P＞0.05）。上述结果提示，与MMF相比，EC-MPS用于首次肾移植受者，可获得更好的临床疗效。这可能与EC-MPS降低了胃肠道反应，从而提高患者服药依从性有关。


　　（2）MMF转换为EC-MPS可增加麦考酚酸的水平　


　　Ortega等在英国19个中心进行的前瞻性研究中，因使用MMF出现消化道不良反应或曾因消化道不良反应而减量的患者被随机分为2组，一组继续使用MMF治疗，另一组将MMF转换为EC-MPS，比较两组间胃肠道症状评分（GSRS）、胃肠道生活质量指数（GIQLI）和心理总体舒适指数（PGW-BI）的差异。结果表明，尽管EC-MPS组MPA水平增加的受者是MMF组的3倍，但在随机分组后治疗第12周时，两组间健康相关的生活质量评分（QOL）的差异无统计学意义，表明因消化道症状（GI）由MMF转换为EC-MPS后，受者能够耐受更高水平的MPA而不会影响其生活质量。


　　（3）MMF，EC-MPS的吸收特点和加强麦考酚酸AUC的监测　


　　①MMF的吸收特点：


　　患者术后服用霉酚酸类药物后，MPA的血药浓度有一个逐步升高的过程，目前的临床经验将MPA的AUC治疗窗界定为30～60μg·h/mL。Hale发现，若患者术后每日仅服用1g MMF，其MPA浓度始终难以达到治疗窗，若每日服用2g MMF，则患者在术后10d以后才进行MPA治疗窗下限，若患者每日服用4g MMF，患者的血药浓度将迅速进入治疗窗内，至术后接近20d时AUC将超出治疗窗的上限。由此可见，服用标准剂量的MMF，在移植后的一段时间内MPA的有效暴露量是不足的。


　　②EC-MPS的吸收特点：


　　Tett将48例患者随机分成2组，分别服用标准剂量的MMF和EC-MPS。d15发现两组患者MPA的AUC值在不同个体间均呈较大的散在分布。MMF组大部分病例AUC值低于治疗窗，EC-MPS组有近一半患者AUC低于治疗窗范围。d90时，EC-MPS组大部分患者AUC位于治疗窗内，有少数患者分别低于治疗窗和高于治疗窗，MMF组的分布更为散在，多数患者的AUC位于治疗窗的偏低范围。d180时，2个患者群的AUC值散在分布特征仍然存在，EC-MPS组AUC值位于或超过治疗窗，MMF组患者的AUC在低于、等于和高于治疗窗的3个区间均有分布。这一观察表明，标准剂量MPA用药在术后的2周内存在药物暴露量不足的情况，即使到了术后较长时间，由于MPA的个体差异性，仍有部分患者位于治疗窗以下的不安全范围内，这种趋势MMF较EC-MPS更为突出。


　　张希等研究也表明，与MMF相比较，EC-MPS的达峰时间延长，总体MPA-AUC 0-12h值大于MMF，且EC-MPS组的胃肠道GSRS评分较低，不良反应较轻。考虑到MPA的暴露量与排斥反应的发生率之间存在明显的负相关性，这一药动学特点对移植物的存活具有隐患。因此临床上应常规开展对MPA药物浓度的监测，尤其是依据其药动学的特点和服用剂量确定监测时间点，从而提高临床疗效。


　　焉杰克等研究也表明，肾移植术后6个月的稳定患者，服用相同的EC-MPS用量，其体内MPA的暴露量呈低（AUC＜30mg·h/L）、中（AUC=30～60mg·h/L）、高（AUC＞60mg·h/L）3个水平，低暴露者调整服用FK506的剂量较高，高暴露者调整服用FK506的剂量较低，因此有必要定期对EC-MPS进行浓度监测以便于及时准确地调整合并用药。


　　VanGelder等主持了一项随机多中心的临床研究。901例欧洲和巴西的肾移植新患者被随机分成2组，一组控制MPA的浓度（CC组），共449例，另一组控制MMF的用量（FD组），共452例。患者随机选用CsA（483例）或FK506（418例），其他治疗还包括激素和诱导治疗。在CC组，MPA的浓度控制为AUC 30～60μg·h/mL，FD组使用MMF 1g，bid。全部患者均于术后3d，10d，1个月，3个月和6个月检查MPA的AUC。


　　术后12个月对治疗失败（包括BPAR、移植物丢失、死亡、停用MMF）进行统计发现，CC组有115例（25.6%），FD组有116例（25.7%），两组间无统计学差异，尤其是其中各项指标之间也未观察到统计学差异的存在。进一步观察CC组和FD组的MPA在不同时间点AUC值，并将使用CsA和FK506的患者分别进行统计。在使用CsA的患者中，尽管CC组和FD组的AUC均值在各个观察点均位于治疗窗内，但两者术后1个月，尤其是10d内的AUC均偏低，甚至接近下限，使用FK506者的AUC值均在治疗窗内。结果表明，有50%使用CsA者术后近期存在MPA暴露量偏低的情况。将数据汇总，观察MPA的AUC值与活检证实的急性排斥反应（BPAR）之间的关联发现，用药后3d的AUC值与术后1年内BPAR之间密切关联（P=0.03），用药后10d为P=0.04，则用药后4周P=0.56。因此，MPA的暴露量，尤其是2周内的浓度，与疗效间存在紧密的联系。在采用FK506方案的患者中，MMF剂量为2g/d时，MPA可以达到较好的暴露量，BPAR发生率也较低，在使用CsA的患者中，起始剂量为3g/d可能更为有利。


　　（4）麦考酚酸类药物初始治疗建议使用强化剂量　


　　既然MPA的暴露量与排斥反应间关系紧密，而标准用量的MPA仅有50%患者在移植后早期可以进入有效AUC治疗窗范围内，而且对MPA的浓度监测对临床调整药物用量而言意义有限且不及时，那么能否设计一种移植后的早期强化治疗方案，能在术后近期迅速达到有效的MPA治疗窗，从而提高移植的效果呢？


　　强化方案的目标是移植后尽早使MPA的AUC值超过30mg·h/L。SilvaFilho等研究表明，将患者随机分为EC-MPS强化治疗组和EC-MPS常规剂量组。在使用MMF 4g/d的患者中，术后MPA的浓度将立即达到治疗窗，并在用药2周后维持在治疗窗的中间浓度，而使用MMF 3g/d的患者在1个月左右浓度位于治疗窗中间。鉴于这个结果，在EC-MPS强化治疗方案中，在术后2周内将EC-MPS用量设为2880mg/d，术后3～6周，设为2160mg/d，6周之后，将EC-MPS用量恢复为1440mg/d；在常规剂量组，患者用量一直维持于1440mg/d。常规剂量组在3周内AUC值均偏低，6周后才逐渐接近40μg·h/mL；强化治疗组在d3起即达到40μg·h/mL以上，其后一直稳定维持于该水平。结果表明强化治疗可以使患者MPA快速、稳定地达到有效的AUC治疗窗。进一步观察不良反应发生率，两组在胃肠上不适、感染、血液系统紊乱及总体指标上均无显著性差异。在总体临床疗效上，两组在移植物丢失及受者死亡上无统计学差异，但强化治疗组BPAR发生率仅3%，而常规治疗组为17%，两组间存在显著性差异，P=0.016。


　　由此可见，强化治疗方案可使MPA的暴露量迅速达到有效治疗窗，具有良好的耐受性和有效性，能够明显减少排斥反应的发生。强化治疗方案为移植后的免疫抑制治疗提供了一个新的选择，尤其是在CNI撤除方案的制定和高危患者术后的治疗中，可能会发挥更重大的作用。这一新的治疗方案的安全性和有效性还有待于更深入的临床研究。


本文摘自于《肾移植患者术后优化应用麦考酚酸的临床研究进展》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：陈岚，丁莹，黄凯，张璟
作者单位：南京医科大学附属无锡市人民医院
原文来源：《中国新药杂志》2017年 第26卷第2期