美国经验：肾移植后BK病毒相关性肾病的管理

大光

BK病毒相关性肾病管理流程图
作者：Elva  
来源：【原创】医脉通肾内频道 2018-12-12

　　BK病毒相关性肾病是肾移植的严重并发症，肾移植患者BK病毒血症发生率为10%-30%，而由BK病毒血症进展为肾病的发生率约为2%。BK病毒相关性肾病主要见于肾移植早期，患者通常无症状，诊断标准为活检。目前尚无有效的抗病毒治疗方法，因此，BK病毒相关性肾病是肾移植受者移植物丢失的重要原因。
　　近日，来自美国宾夕法尼亚大学的Deirdre Sawinski和Jennifer Trofe-Clark就BK病毒血症和相关性肾病的治疗经验进行了分享，一起学习下吧！

预后和危险因素

　　BK病毒相关性肾病临床虽不常见，但却是影响移植物存活的重要因素。据数据显示，出现BK病毒相关性肾病的肾移植受者3年移植物存活率显著降低（79% vs 90%；P＜0.001）。 最新的两大活检系列研究显示，同种异体移植物丢失率为15%-38%，其中近一半是由排斥反应所致。危险因素包括供体血清阳性，不匹配风险高，年龄过小或过大，男性，糖尿病，非黑人种族，排斥治疗，淋巴细胞消耗诱导，输尿管支架，基于他克莫司或霉酚酸酯的治疗方案。

筛查有用吗？

　　鉴于尚无有效的抗病毒治疗方法，病毒筛查具有十分重要的意义。建议患者早期进行尿液或血BK筛查，以早期发现病毒复制，积极干预，防止进展为肾病或移植物丢失。指南推荐在移植后第一年和肾功能不全者应增加病毒筛查频率。肾移植受者可在移植后第1、3、6、12和24个月进行血浆BK PCR筛查，不明原因移植物功能障碍者亦应进行筛查。
　　血浆PCR是首选的筛查方式，其肾病相关性高于尿液PCR检查。血浆BK病毒载量≥10,000拷贝/ml或≥4 log拷贝/ml与肾病高度相关。

需要进行活检吗？

　　美国移植协会指南建议：BK病毒载量≥4 log拷贝/ml应进行肾活检；而不同中心在临床实践中有所不同。猴病毒-40（Simian virus-40）活检染色可能会出现漏诊；此外，BK间质性肾炎可能会出现类似排斥反应。无同种异体移植物功能障碍证据者，即使是高滴度病毒载量，一般也不常规进行肾活检检查。主要目的是排除排斥反应，钙调神经磷酸酶抑制剂毒性或原发病复发。
　　但肾活检在临床中还是具有重要作用的，可对BK病毒相关性肾病进行分期；纤维化和炎症较重者与预后较差相关。Banff工作组近期对BK病毒相关性肾病的分类结构进行了更新，根据病毒负荷/水平和“ci”评分将BK病毒相关性肾病分成了三类。不同类别患者移植结局不同，其中16%的1级患者在诊断后2年内移植物失功，而3级患者则为50%。系列活检研究显示，高病毒负荷患者间质纤维化进展较快，间质纤维化或肾小管炎评分增加与移植物丢失相关。移植肾活检对患者预后提供了重要指导意义，但需平衡活检相关风险。

如何治疗？

　　BK病毒血症和BK病毒相关性肾病的最佳治疗方法是降低免疫抑制剂剂量；但减少免疫抑制剂剂量可能会导致排斥反应或出现供体特异性抗体。目前尚无标准治疗方法（图1）。


图1 合并BK病毒血症或BK病毒相关肾病肾移植患者的管理流程图。IVIG：静脉注射免疫球蛋白；LC-MS/MS：液相色谱/串联质谱法；rATG：兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白；CNI：钙调神经磷酸酶抑制剂

　　我们在临床上的治疗方法是完全停用抗代谢药，病毒载量低（＜3 log拷贝/ml）排斥反应高危患者可先减少一半剂量。监测病毒血症，理想情况下4-8周内降低＞0.3log拷贝/ml。如果病毒血症无缓解，可将钙调神经磷酸酶抑制剂剂量降低25%，同时通过液相色谱/串联质谱法将他克莫司谷浓度水平维持在＞4 μg/L或环孢素维持在50-75 μg/L。如果减少钙调神经磷酸酶抑制剂剂量后仍存在病毒血症，则考虑换为另一种药物：如他克莫司调整为环孢菌素（目标为谷浓度50-75μg/L）。病毒血症减少，但血肌酐急剧上升或逐渐升高者应行活检检查，以排除排斥反应。对于难治性BK病毒相关性肾病，有报道显示西多福韦、brincidofovir、来氟米特或静脉免疫球蛋白可有效治疗，但这些药物因具有显著毒性并未广泛应用。

治疗BK病毒相关性肾病后，如何使用免疫抑制剂

　　具有BK病毒血症或肾病的患者长期免疫抑制管理应根据患者特征和风险水平个体化治疗。近50%的BK病毒相关性肾病患者移植物丢失是由排斥反应所致而非病毒感染控制不当。对于低排斥风险（年龄〉65岁，第一次移植）肾移植患者，不建议再次使用抗代谢药，可使用钙调神经磷酸酶抑制剂和泼尼松维持治疗。对于高危（二次移植或供体特异性抗体阳性）肾移植患者，可在连续3次病毒载量阴性后再次使用抗代谢药。再次使用抗代谢药后，应每月监测病毒血症；病毒血症复发者，永久性停用抗代谢药。BK病毒相关性肾病移植物丢失患者可再次进行肾移植，但需监测BK病毒载量，以减少复发。

医脉通编译自：BK Virus Nephropathy.CJASN December 2018, 13 (12) 1893-1896.