钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性，你了解多少

大光

钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性，你了解多少
来源：【原创】医脉通  医脉通肾内频道 2019-1-19

　　钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）肾毒性可发生在治疗时的任一阶段，损伤肾脏或移植肾导致急性或慢性肾功能减退。虽然CNI肾毒性并非呈剂量依赖性，但血清CNI水平升高有助于确诊。CNI可引起血管收缩和血肌酐（Scr）升高，但无形态学变化。CNI肾毒性导致的急性损伤可经免疫抑制治疗后逆转；慢性肾损伤则不可逆转。


　　一、病理特征


　　１．光镜：
　　CNI肾毒性导致的血管收缩无形态学变化。急性CNI肾毒性特征包括：近端肾小管上皮细胞空泡化，大小一致；血管损伤，平滑肌细胞丢失；肌细胞胞浆空泡化；细胞坏死或凋亡退化。肌细胞损伤最终发展为局灶性结节性玻璃样变和透明样变，可延伸至小动脉和动脉血管壁整个中层。CNI肾毒性还可引起血栓性微血管病变（TMA），主要累及小动脉和肾小球毛细血管袢。慢性CNI毒性特征为：条状间质纤维化，肾小管萎缩。


　　２．免疫荧光检查：
　　小动脉IgM、C3染色阳性；纤维蛋白原染色阳性。


　　３．电镜：
　　近端肾小管上皮细胞空泡化，大小相等，内质网扩张，大型溶酶体。动脉中层和外膜透明质酸积聚。TMA患者可出现肾小球内皮细胞肿胀，内层扩张和肾小球系膜溶解。


图1 CNI肾毒性TMA，小动脉（Jones 银染）


图2 CNI肾毒性TMA，肾小球毛细血管袢和血管极（Jones 银染）


图3 CNI肾毒性透明样变延伸至动脉中层和节段性肾小球硬化（Jones 银染）


图4 CNI肾毒性结节性透明样变延伸至肾小叶间动脉中层（Jones 银染）

图5 CNI肾毒性结节性透明样变延伸至动脉中层（PAS染色）


图6 CNI肾毒性条状肾间质纤维化（Jones 银染）

　　二、病因/发病机制


　　CNI可促进血管收缩物质的释放，包括内皮素，导致缺血性损伤。入球小动脉血管收缩可导致功能性CNI肾毒性，无形态学变化。CNI也可直接损伤血管内皮、血管平滑肌细胞和肾小管上皮。


　　三、鉴别诊断


　　其他病因引起的肾小管损伤，如渗透性肾小管损伤、缺血性急性肾小管损伤和肾病综合征脂肪尿相关性肾小管损伤，也可导致近端肾小管上皮细胞胞浆空泡化。
　　须排除抗体介导的排斥反应相关性TMA，通常表现为显著微循环炎症和管周毛细血管C4d亮染，且患者具有供体特异性抗体。导致TMA的其他病因包括：溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜、恶性高血压、复发性疾病和抗磷脂抗体综合征。
　　高血压和糖尿病相关性血管损伤也可发生小动脉和动脉透明样变。高血压相关性透明样变主要见于内皮下和内膜；但严重高血压者也可出现结节性中层透明样变。糖尿病肾病患者入球小动脉、出球小动脉均可出现透明样变。


　　四、确诊要点


　　◆ CNI暴露
　　◆ 可无形态学改变（CNI毒性导致血管收缩继而引起肾功能下降）
　　◆ 结节性透明样变可延伸至小动脉和动脉中层
　　◆ 条状间质纤维化
　　◆ 血栓性微血管病变
　　◆ 肾小管上皮细胞空泡化，大小相等

医脉通编译自：AJKD Atlas of Renal Pathology: Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. AJKD. 2017,69(5)：e21-e22

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面对钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性，我们该怎么办呢？