益肾康颗粒在慢性移植肾肾病蛋白尿患者中应用的临床观察

大光

　　慢性移植肾肾病（CAN）是导致移植肾功能衰竭、并使患者重返透析和再次移植的首位原因，而CAN的早期表现为不同程度的持续性蛋白尿。因此，延缓或阻止CAN蛋白尿的进展具有重要的临床意义。
　　河南中医学院翟琼瑶等通过临床观察中药益肾康颗粒（由积雪草、川芎、生白芍等组成）对CAN蛋白尿患者的影响，现摘录部分内容以供学习交流。

　　一、病例选择

　　以2011年8月至2014年4月间在我院门诊和住院治疗的605例肾移植受者中的122例CAN蛋白尿患者为研究对象，其中，男86例，女36例，平均年龄41.5岁。

　　二、纳入标准

　　（1）年龄在18～60岁的肾移植患者，且在6个月后发生24h蛋白尿定量（Urp）＞0.5g，复查133μmol/L﹤血肌酐（Scr）﹤442μmol/L；（2）调整免疫治疗方案，如增减环孢素（CsA）用量或他克莫司（FK506）替换CsA等，尿蛋白水平稳定4周以上进行性升高或无变化；（3）移植肾功能呈现出进行性减退趋势；（4）未进行血液透析治疗；（5）移植肾穿剌活检病理证实是以肾间质纤维化、肾小管萎缩为特征的CAN改变（Banff模式计分均为I级）；（6）自愿签署知情同意书。

　　三、排除标准

　　（1）临床表现和病理穿刺符合急性排斥反应；（2）急性CsA/FK506中毒；（3）排除尿路梗阻、肾动脉狭窄等所致的肾功能损害；（4）血尿素氮（BUN）＞17.9mmol/L，Scr＞442μmol/L；（4）过敏体质，或对多种药物过敏者；（5）因各种原因不合作，不能坚持用药者。

　　四、分组和治疗

　　将122例患者随机分为益肾康组、标准免疫抑制剂治疗组（对照组）。益肾康组62例，其中男46例，女16例，平均年龄41.3岁，肾移植术后6～90个月；对照组60例，其中男40例，女20例，平均年龄40.6岁，术后6.5～84个月。
　　所有患者肾移植术后常规应用CsA/FK506+吗替麦考酚酯（MMF）+强的松（Pred）三联免疫抑制方案治疗。
　　益肾康组在常规治疗的基础上加用益肾康颗粒30g/d（早、晚饭后冲服），共治疗12周；对照组除不给予益肾康颗粒外，其余治疗及疗程均与治疗组相同。两组治疗期间未加入任何对尿蛋白、肾功能有影响的药物。根据病情变化及血药浓度情况进行动态调整CsA、FK506等免疫抑制剂用量，并按时记录各项观察指标。

　　五、结果

　　（一）临床疗效比较
　　两组患者治疗后完全缓解率及总有效率（完全缓解、显效与有效患者所占比）比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示益肾康组疗效优于对照组。见表1。


　　（二）两组治疗后第4、8、12周检测各项指标与治疗前相应指标比较
　　治疗前两组患者各项指标均较高，其水平相近（P＞0.05）；治疗前后尿常规检查尿蛋白（Pro）、24h尿蛋白定量（Urp）、尿NAG酶、BUN、Scr、内生肌酐清除率（Ccr）比较，益肾康组有显著统计学差异（P＜0.05），对照组患者治疗后各指标虽有下降，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，益肾康组各指标差异有统计学意义（P＜0.05）；益肾康组间比较亦有统计学差异（P＜0.05）；各组第4、8、12周间比较，益肾康组各指标均有统计学意义（P＜0.05），而对照组无明显差异（P＞0.05）。见表2。


　　（三）不良反应
　　益肾康组有l例患者在用药过程中诉腹胀、食欲减退，但程度较轻，不影响治疗；1例伴乙型病毒性肝炎患者转氨酶轻度升高，给予保肝降酶治疗，肝功能恢复正常。其余患者均未见严重的不良反应。

　　六、讨论

　　CAN一般发生于移植后数月或数年，表现为不同程度的蛋白尿及移植肾功能的进行性减退，是一种慢性移植肾损伤所导致有特征性的组织学（血管腔狭窄、间质纤维化等）和影像学变化。它不是一种独立的疾病，而是该疾病发展的必经阶段，代表了移植肾功能不全的共同结局，是阻碍移植肾长期存活的最主要原因之一。临床进展隐匿，缺乏特异性指标和早期诊断方法。持续性蛋白尿通常是CAN的早期临床表现，而蛋白尿往往会造成或加重移植肾损伤，与移植肾的长期存活直接相关，是肾移植受者心血管疾病发病和死亡的独立危险因素。然而，由于影响因素众多，机制复杂，目前尚无任何疗法能真正有效地防治CAN，而单纯的强化免疫抑制治疗无法阻止蛋白尿和慢性移植肾功能不全的进展。因此，早期采取有效的防治策略，积极控制移植肾蛋白尿，对预防和减轻移植肾免疫性及非免疫性因素的损伤，提高移植人/肾的长期存活率有十分重要意义。
　　中药益肾康颗粒由积雪草、川芎、生白芍等组成，为我院肾病中心张翥教授的经验名方，在慢性肾脏病（CKD）患者蛋白尿的治疗中取得较满意效果。现代药理研究证实，方中积雪草可抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，使结缔组织的基质和纤维成分的过度增生受到控制，防止粘连发生、缓解粘连形成，明显抑制系膜细胞增殖，并对肾小球硬化有明显抑制作用，且大剂量使用未发现毒性作用；生白芍具有免疫双向调节、抗炎、保肝、抑制血小板聚集和扩张血管等药理作用；川芎可改善微循环、抗氧化及抗纤维化，抑制肾系膜细胞增殖，有效提高慢性肾功能患者肌酐清除率等作用。我们已研究证实，益肾康的主要组分积雪草可降低单侧输尿管结扎（UUO）大鼠肾组织结缔组织生长因子（CT-GF）、α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，可通过上调UUO大鼠肾间质肝细胞生长因子（HGF）及其mRNA的表达、抑制UUO大鼠肾间质单核细胞趋化因子蛋白-1（MCP-1）及其mRNA的表达，从而延缓肾间质纤维化的进展，且呈明显的量效关系，并可通过直接抑制体外培养的肾小管上皮细胞中转化生长因子（TGF-β1）的表达，维持骨形成蛋白-7（BMP-7）的表达，减轻肾小管间质的损伤，发挥抗肾间质纤维化作用。这些都为益肾康颗粒的临床应用提供了理论基础。
　　我院肾移植科王光策教授通过在CAN蛋白尿的患者中应用常规免疫抑制方案加益肾康颗粒辅助治疗，结果发现尿蛋白水平较用药前明显降低，尿NAG酶的活性亦有降低趋势，并与用药时间有相关性，提示益肾康颗粒可能通过减轻CAN患者的移植肾损伤，改善肾小管上皮细胞功能，从而一定程度上降低CAN患者的尿蛋白水平。
　　本组资料还显示，益肾康颗粒组BUN、Scr、Ccr等指标较治疗前都有不同程度下降，提示益肾康颗粒能够改善CAN蛋白尿患者的肾功能，与前期研究结果一致。{王光策，王锁刚，刘浩飞，等.益肾康颗粒治疗早期慢性移植肾肾病的临床研究［J］.中国中西医结合肾病杂志，2013，14(6):515.}
　　此外，益肾康颗粒还能够发挥调节CAN患者免疫状态功能{王光策，王锁刚，张缠，等.益肾康颗粒对慢性移植肾肾病患者T淋巴细胞亚群的影响［J］.中国医药导报，2013，10(7):107.}，且无严重的不良反应发生。
　　因此，益肾康颗粒临床应用于CAN蛋白尿患者的辅助治疗，为临床开辟防治CAN蛋白尿的新途径提供依据，从而拓展中医药在肾移植乃至器官移植中的应用。
　　当然，我们的观察时限尚短，益肾康颗粒对CAN的长期疗效、作用靶点及机制需进一步深入研究。

本文摘自于《益肾康颗粒在慢性移植肾肾病蛋白尿患者中应用的临床观察》，仅供学习交流，完整准确内容请查阅原文。
原文作者：翟琼瑶1，王锁刚2，陈铸2，何伟2，崔勇2，张缠1，陈杰1，王帝1，王光策2
作者单位：1.河南中医学院；2.河南中医学院第一附属医院
原文来源：《时珍国医国药》 2017年 第28卷第3期

【链接】
益肾康颗粒治疗早期慢性移植肾肾病的临床研究
益肾康颗粒对慢性移植肾肾病患者T淋巴细胞亚群的影响
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