实体器官移植受者的移植后糖尿病--2019 Nature Review综述解读

大光

聚焦：实体器官移植受者的移植后糖尿病--2019 Nature Review综述解读
来源：与时推移  2019-1-31

　　一、前言

　　实体器官移植（SOT）是一种挽救生命的治疗方法。2016年美国器官获取和移植网络（OPTN）和器官移植受者科学登记系统（SRTR）显示SOT受者的主要问题仍然是心血管疾病和过早死亡的严重风险，这类风险部分是患者移植前长期慢性病史，但也可能是免疫抑制药物的不良反应，如高血压、高脂血症和糖尿病。
　　2019年1月《Nature Review Endocrinology》发表一篇《Post- transplant diabetes mellitus in patients with solid organ transplants》的综述文章，同期在我国《器官移植》杂志也刊登《中国移植后糖尿病诊疗技术规范》。移植后糖尿病（PTDM）已成为国内外移植界关注的焦点，在此为您解读《自然评论》关于PTDM的最新前沿资讯。
　　PTDM与肾移植受者早发心血管疾病和死亡相关的，也与心脏移植、肺移植及肝移植受者早期死亡、存活率低相关。PTDM的易感因素与2型糖尿病（T2DM）类似，但也有移植特定的风险因素造成。虽然PTDM与T2DM有许多相同的特征，但是这两种疾病的预防和治疗往往有所不同的。
　　本综述介绍了针对肾脏、心脏、肝脏和肺部移植受者的PTDM，不仅适用于移植专业人士，也适用于内分泌医生及其他相关的医务工作者。

　　关键信息：
　　1　PTDM的研究主要在肾脏移植受者中进行，但心、肝和肺移植受者也有相似的PTDM发生风险因素。
　　2　SOT术后1年的PTDM发生率在10～40％，是心血管疾病和死亡的主要风险因素。
　　3　除了T2DM的传统危险因素，PTDM的主要风险因素还包括免疫抑制剂、移植后病毒感染(CMV、HCV)。
　　4　PTDM可以通过调整免疫抑制剂方案、生活方式干预进行预防。
　　5　PTDM患者接受降糖药物治疗的疗效和安全性已经得到证实。
　　6　大规模长期研究显示新型降糖药物（如胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂和钠/葡萄糖共转运蛋白2（ SGMT2）抑制剂）在高风险T2DM患者中的心血管保护作用也有望在PTDM患者中得到证实。

　　二、发病机制

　　PTDM与T2DM许多共同的特征，如胰岛素抵抗和胰岛素释放失代偿、高甘油三酯血症、肥胖、高血压和轻度炎症。然而，其发病的潜在机制可能不同。

图1 PTDM高血糖的发病机制


T2DM和PTDM的常见发病途径是胰岛素释放受损和抑制胰高血糖素释放受损，胰高血糖素样肽1（GLP1）从肠道释放不能完全代偿。肌肉细胞和脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少，胰岛素介导的肝葡萄糖输出抑制也减少。T2DM肾脏糖异生和葡萄糖的肾小管重吸收都增加，并且还存在胰岛素、大脑和全身代谢之间的相互干扰，这些机制也可能存在于PTDM。粗箭头表示已知的PTDM高血糖发病机制，间断箭头表示尚未在PTDM中证实的可能机制。

　　三、易感因素

　　T2DM常见的易感因素：
　　向心性肥胖、年龄、易感基因、轻度炎症和低镁血症

　　PTDM特异的易感因素：

　　1. 免疫抑制剂
　　在β细胞（绿色）中，游离脂肪酸促进脂毒性，并与他克莫司一起调节β-细胞增殖相关的核内通路（增加FOXO1）和胰岛素产生（降低转录因子MAFA），导致胰岛素释放减少。他克莫司和环孢菌素A均抑制活化T细胞（NFAT）信号的神经钙蛋白-核因子，其被传递至细胞核并减少胰岛素释放和β-细胞增殖。雷帕霉素（mTOR）进一步加剧游离脂肪酸释放和脂毒性，并下调胰岛素释放和β-细胞增殖的基因表达。在胰岛素抵抗的背景下，糖皮质激素诱导脂肪细胞和肌肉细胞中葡萄糖摄取的胰岛素敏感性呈剂量依赖性降低，并减弱了对肝葡萄糖输出的抑制，通过增加脂肪组织中游离脂肪酸的释放来增强这种效果。mTOR通过抑制肝脏、脂肪和肌肉细胞中胰岛素刺激蛋白激酶B磷酸化来减少胰岛素信号传导。
　　霉酚酸尚未有报道增加PTDM的风险。基于贝拉西普的方案较基于CNI的方案相比不会引起PTDM的风险。

图2 免疫抑制剂对β细胞和胰岛素敏感组织的影响

　　2. 病毒感染
　　病毒感染和PTDM之间的关联主要涉及肝、肾移植中的丙型肝炎病毒(HCV)和巨细胞病毒（CMV）感染。伴有HCV的肝移植PTDM发病率增加2～4倍。肾移植受者无论是HCV还是CMV都与PTDM的发生有关，该关联已在荟萃分析得到证实。目前尚未开展任何研究来评估抗病毒治疗对PTDM的潜在保护作用，这类研究肯定会引起极大关注。

　　四、PTDM的发病率及预后

　　肾移植PTDM发病率下降的原因可能与排斥发生减少，甲基强的松龙抗排斥治疗减少和CNIs剂量降低有关。

图3 过去20年中早期PTDM和葡萄糖耐量降低的发生率

40岁以上肾移植受者的PTDM发病风险显着增加。值得注意的是，肾移植术后PTDM的发生率呈双相曲线，第一个峰值发生在移植后的前几个月，随后是未来2～3年的第二个波峰。

图4 肾移植术后PTDM的发生率


表1 不同类型器官移植的PTDM的特征


图5 不同类型器官移植受者PTDM的长期结果

A．PTDM和糖耐量异常患者的死亡率最高。　B．移植前糖尿病和PTDM患者的死亡率最高。　C．PTDM患者的心血管事件发生率高于糖耐量正常或6个月内恢复的短暂PTDM（t-PTDM）患者。　D．PTDM患者和移植前糖尿病患者的死亡率最高。

　　五、移植前OGTT

　　所有进入肾移植等候名单的患者应常规接受OGTT以识别葡萄糖耐受不良或移植前的糖尿病。或者，至少针对以下人群进行OGTT：有糖尿病家族史、非洲裔美国人或南亚人、空腹血糖水平升高（5.1～6.9mmol/l）、年龄大于45岁、高甘油三酯血症、代谢综合征或HCV感染。

　　六、PTDM的诊断

　　2014 PTDM国际共识建议使用OGTT来诊断SOT后的PTDM，但OGTT不应在移植后2个月内或免疫抑制剂的剂量稳定之前进行。资源有限的情况下，OGTT可用于患有代谢综合征和高甘油三酯血症的患者，或者HbA1c＞5.7％的患者。
　　HbA1c不能作为诊断PTDM的唯一标准：首先，HbA1c≥6.5％与发生糖尿病视网膜病变的风险相关，然而糖尿病视网膜病变不是PTDM患者的主要关注点，PTDM的主要挑战是降低移植后10年内心血管死亡的风险；其次，移植术后早期高血糖的机制可能会影响HbA1c水平的评估，包括免疫抑制剂对红细胞更新率、贫血及骨髓红细胞增殖的影响。

　　七、预防和治疗目标

　　理想情况下，PTDM是可以预防的。首先，需要移植前评估PTDM的风险。餐后2小时血糖是移植后高血糖的最重要预测因子。其他风险因素包括糖尿病家族史、年龄＞40岁、向心性肥胖、空腹血糖受损（中度空腹高血糖5.6～6.9mmol/l）和HCV感染。
　　针对高风险移植受者需保证：1.免疫制剂的调整不增加排斥的风险；2.术后1～2个月易感个体的血糖增高并不意味着长期PTDM。
　　血糖控制目标：移植后早期建议空腹血糖＜7mml/l，餐后血糖＜10mmol/l, 术后6-12个月HbA1c 7.0～7.5％。应避免严重的低血糖事件。

　　八、降糖治疗

　　在过去60年中研发出 10种以上不同种类的药物治疗T2DM。仅少数药物，如胰岛素、吡格列酮和二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂（如西他列汀、维格列汀），已经证实了在PTDM治疗的安全性，与免疫抑制剂无相互作用。然而，所有研究都是＜1年的短期研究。二甲双胍和钠/葡萄共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂恩格列净的研究正在肾移植患者中进行。
　　在移植后的最初几周内主要用胰岛素治疗，而不是口服降血糖药治疗。

　　九、降糖药物以外的措施

　　生活方式干预：例如减少脂肪量（特别是向心性肥胖），一项关于肾移植患者的大型研究正在进行中（clinictrial:NCT02233491）。
　　激素撤除方案：完全的激素撤除可能改善葡萄糖代谢，美国OPTN-UNOS系统的回顾性分析已经得到证实，但其缺点是可能增加排斥的风险。
　　CNIs类免疫抑制剂：高剂量的他克莫司比环孢素更易致糖尿病，尤其是伴有胰岛素抵抗和高甘油三酯血症的个体。一项针对肾移植的RCT研究显示从他克莫司转为环孢菌素联合激素和霉酚酸，相对于持续应用他克莫司，更容易逆转PTDM。
　　大多数关于调整免疫抑制方案预防PTDM的数据来自肾移植患者，将这些数据外推至其他器官移植受者应谨慎。

图6 PTDM治疗经验得出的降糖治疗建议

在移植后的前2个月内不应进行OGTT。如果空腹血浆葡萄糖水平始终≥7mmol/l或超过一半的随机葡萄糖≥10mmol/l，应积极进行降糖治疗。胰岛素是移植术后前1～2个月的主要降糖制剂，在安全的前提下采用较少干预血糖代谢的免疫抑制方案。当胰岛素剂量＜20U/天时，可以考虑撤除胰岛素，如果需要可以用非胰岛素制剂替代。据现有报道，格列吡嗪、瑞格列奈、那格列、维达列汀和西他列汀在短期研究中是安全的。当GFR＞60 ml/min/1.73m2时，二甲双胍被认为是安全的。SGLT2抑制剂的安全性研究正在进行中，胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂也是有希望的。*建议使用非胰岛素治疗。

　　十、药物相互作用

　　降糖药与CNI、西罗莫司和依维莫司相互作用的可能性相当低。到目前为止，尚未确定口服降糖药对他克莫司、环孢菌素A或mTOR抑制剂的药代动力学有实质性的相互作用。值得注意的是，一些降糖药物的半衰期可能因为移植受者肾功能降低而延长。

　　十一、未来需要解决的几个主要问题

　　1.移植前和移植后生活方式干预对预防和治疗PTDM的影响
　　2.适用于PTDM高风险的移植患者的最佳免疫抑制方案
　　3.新型降血糖药物对降低PTDM的患者心血管事件的大型干预性研究。


【推移君点评】
　　PTDM是SOT之后的常见并发症，发生率在10～40%，增加早期心血管事件和死亡的风险，因此预防似乎比治疗更重要。移植术前需要评估PTDM的风险因素，如年龄、易感基因、向心性肥胖、高剂量免疫抑制方案、低镁血症和病毒感染（CMV、HCV）等，至少对具有高风险的移植候选人进行OGTT，并进行生活方式的干预。术后同时需要监测CMV，应用低血糖干扰的免疫抑制方案，目前已证实CNIs、激素和mTOR抑制剂都通过不同途径干扰血糖代谢，引起高血糖，仅霉酚酸类和贝拉西普无血糖干扰。
　　由于药物诱导的高血糖，PTDM在移植后的前2个月内无法诊断。诊断标准采用空腹血糖水平和OGTT。
　　移植后最初2个月内的高血糖症应主要用胰岛素治疗，而部分DPP4抑制剂已证实在肾移植患者是安全的。二甲双胍和SGLT2抑制剂对患有PTDM肾移植患者的安全性和有效性评估正在进行中。

本文参考文献：Jenssen T et al. Nat Rev Endocrinol. 2019 Jan 8. doi:10.1038/s41574-018-0137-7. [Epub ahead of print].
PMID: 30622369

【链接】
摘读：中国移植后糖尿病诊疗技术规范（2019版）
http://bbs.transplantation.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=85719